破解生物界50年重大挑戰！DeepMind用AI精準預測蛋白質結構

2020-12-02 智東西

智東西（公眾號：zhidxcom）

編譯 | 子佩

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智東西12月2日消息，Alphabet旗下公司DeepMind本周一在官網中宣布，已經開發出可以快速準確預測蛋白質結構的機器學習軟體AlphaFold，用於藥物開發。在兩年一次的蛋白質結構預測評估（Critical Assessment of protein Structure Prediction，下稱CASP）中，AlphaFold平均GDT得分達到92.4，與藥物實驗模擬結果相差無幾。

DeepMind在博客中寫道：AlphaFold解決了困擾生物界50年的問題——蛋白質是如何摺疊的，這是一個巨大的科技突破。

一、預測納米級蛋白質結構，AlphaFold比藥物模擬更強

對於生命來說，蛋白質必不可少：它們運輸物質、作為酶進行化學反應，作為抗體抵禦病毒……所有這些功能都是通過結構決定的。如果我們想要設計出有特定功能的蛋白質，我們必須了解不同的結構都具備怎樣的功能。

一般來說，藥理學家會通過大量的觀察和統計，得到粗略的經驗：怎樣的蛋白質結構大致具備怎樣的功能，但由於蛋白質是納米量級上的3D結構，通過這樣不斷枚舉的「笨」辦法設計藥物是非常棘手的。

所以目前，很多公司和高校都在研究，如何通過電腦程式檢測組成蛋白質的各類胺基酸，再基於胺基酸反推蛋白質結構，DeepMind的AlphaFold就是其中之一，也是目前的第一。

創立於1994年的CASP，致力於促進蛋白質預測領域的研究，關注該領域的進展，以及建立最新的技術標準。

每兩年，CASP都會以實驗室最新研究出的蛋白質結構為目標，開展一次蛋白質結構預測比賽。各參賽團隊在不知道該目標蛋白質的情況下，以功能需求為導向，設計該蛋白質結構，CASP會將各團隊的預測結果與目標蛋白質的真實實驗數據相比對，進行評分。

GDT評分

在本周一，第14次的CASP評估中，AlphaFold在所有類別比賽上，GDT總體平均得分達到92.4，比藥物模擬實驗的得分（GDT90）還高，在最具挑戰性的自由建模類中，中位數得分也達到了87.0。

GDT是Global Diatance Test的簡稱，也就是全局距離測試，代表兩個蛋白質結構之間的相似度，分數從0到100，得分越高，預測模型與目標結構相似度越高。

左為藥物實驗室結果，右為AlphaFold結果

諾貝爾化學獎得主、英國結構生物學家Venki Ramakrishan說：「DeepMind的這項工作代表了蛋白質結構預測領域的驚人進展，這是一個生物學上的重大突破，將從根本上改變生物學研究方式。」

二、神經網絡端對端訓練，繪一張完整的「蛋白圖」

在2018年，初代AlphaFold就參與了CASP測試，儘管GDT得分不足60，但排名仍位居第一，在隨後的兩年內，AlphaFold團隊引入深度學習框架，基於初代模型不斷改進創新。

CASP歷年自由建模類別，最佳模型GDT得分

摺疊的蛋白質結構可以被簡單視為「空間圖」，已知的信息和結構是基點，所有的研究預測工作都是為了將這些基點連接起來，組成一張立體的空間圖。

AlphaFold神經網絡模型架構

如果想要實現上述這一過程，模型必須要「理解」圖中蛋白質內的相互作用和影響。

因此，AlphaFold研究團隊創建了一個基於注意力的神經網絡系統，通過端到端訓練解釋該圖結構，同時對所隱含的信息進行推理預測，此外，AlphaFold還使用相關的蛋白質進化序列、多序列比對（MSA）以及胺基酸殘基對表示法作為補充。

通過重複此過程，AlphaFold能夠在幾天內實現蛋白質高精度結構的預測，且基於內部置信度量度判斷每個預測是否可靠。

AlphaFold使用了公開數據集進行了模型訓練，包括來自蛋白質資料庫的約170000種蛋白質結構以及其他未知結構的蛋白質序列數據集。AlphaFold基於約16個TPUv3（相當於128個TPUv3內核或大約相當於100到200個GPU）訓練了幾周時間，相對於大多數最新機器學習模型，計算量並不大。

AlphaFold研究團隊表示正在準備相關論文，以將研究成果向同行分享。

三、要打擊新冠，還要探測未知蛋白

在官網博客上，AlphaFold研究團隊表示，AlphaFold未來會在新冠肺炎危機中大有可為。

在今年早些時候，研究團隊通過AlphaFold預測了SARS-CoV-2病毒的幾種蛋白質結構，包括從前結構未知的ORF3a以及另一種冠狀病毒蛋白ORF8。

儘管這兩種蛋白質的相關研究較少，但通過與實驗室數據相比對，AlphaFold所預測的蛋白質結構準確性仍非常高。

除了加深對已知疾病的了解之外，AlphaFold團隊也希望拓展更廣闊的生物學領域，為有可能出現的疾病做好準備。

DNA指定了蛋白質的胺基酸序列，而根據基因組學，世界上應該存在1.8億個蛋白質序列，但受限於測序工作的龐大工作量或其他原因，目前蛋白質資料庫中只涵蓋約170000種蛋白質結構。

在這些還未被「開採」的蛋白質中，或許有一些具有意想不到的新奇效，AlphaFold就像哈勃望遠鏡探索宇宙一樣，幫助人類找到它們。

結語：與傳統研發互補，AlphaFold探索更多未知領域

AlphaFold研究團隊表示：「現在，預測單一蛋白質結構已基本實現，預測蛋白質複合物結構將會是下一步。但在這個巨大工程中，AlphaFold不可能「單打獨鬥」。」

儘管AlphaFold預測的結果幾乎與傳統藥物研發效果相同，但它不會完全取代實驗室實驗，因為藥物開發依舊是個複雜的過程，目前AlphaFold並不能理解蛋白質分子之間或蛋白質分子與如DNA或RNA等其他分子的相互作用。

AlphaFold研究團隊在博客中寫道：「 AlphaFold是迄今為止我們最重要的成果之一，但是，與所有其他研究一樣，仍有許多問題急需解答。我們與其他團隊合作，學習如何在新藥開發中最好地利用這些工具。」

來源：DeepMind官網、The Register、ZDNet

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