2015年8月11日 訊 /生物谷BIOON/-- 細菌能以高效方式利用毒素中斷免疫反應。不過照目前發表在Science上的一篇研究結果看來，我們低估了這些毒素的「詭計多端」。
細菌通過釋放非常有效的毒素傷害我們的身體。了解毒素工作原理十分重要，因為它們是細菌引起疾病的關鍵。比如一些最致命毒素——百日咳和痢疾的細菌釋放的毒素，單個分子就足以殺死整個細胞。這些毒素「聰明地」靶向機體的重要分子—一些本身就稀少或作用非常重要的信號分子。在這兩種情況下，少量的毒素就足夠引起機體損傷。不過也有一些例外情況：一些毒素也作用於高表達的蛋白質分子。一項新的研究表明，一個與霍亂和其他疾病相關的毒素，不僅在高表達的蛋白質目標分子上發揮毒性，也能廢止一些稀缺分子的作用，但是用一種「欺騙性」的方式。這毒素將身體內的常見蛋白轉化為對其他基本和稀缺蛋白的「毒藥」，使免疫細胞失去作用。
本文資深作者，美國俄亥俄州立大學化學和生物化學助理教授Dmitri Kudryashov打比方解釋說：「這種毒素在被人類發現以前就開始採用一些很複雜的「戰場策略」：它們知道要贏得戰爭，並不需要殺死所有的士兵。只用送一個間諜，並招募一些士兵背叛自己的軍隊，就能輕鬆贏戰。」他還說，「這一研究也表明，其他毒素看起來在作用於一些高表達的蛋白結構，可能我們實際上根本不知道它們是如何工作的。」
在這種情況下，戰士的蛋白的肌動蛋白，這是大量產生由幾乎所有的人細胞，並在體內的響應於傳染病一個非常重要的角色。尤其是，肌動蛋白是一種分子馬達，使免疫細胞追逐吃入侵的細菌。存在於大量集中，很容易為入侵者找到。
不管到底是上述何種原因，肌動蛋白（Actin）是許多細菌毒素共同作用的目標。其中一種毒素已知具有對肌動蛋白的特定親和力，稱為肌動蛋白交聯結構域（actin cross-linking domain, ACD）。這種毒素由不同的細菌釋放，包括一些危及生命的情況：霍亂（霍亂弧菌），服用被感染的生牡蠣引起的敗血症或胃腸炎（創傷弧菌），同時威脅人免疫系統的胃疾病（嗜水氣單胞菌）。此前的研究顯示，ACD將幾個肌動蛋白分子纏在一起，剝奪它們正常的作用，限制免疫細胞中和細菌。但Kudryashov博士和同事注意到，要實現這個結果需要大量的毒素。
考慮到細菌毒素是高效「殺手」，能精明地劫持免疫系統，而且一些致命的細菌毒素只要單個分子便可殺死細胞，研究人員懷疑ACD是通過靶向比肌動蛋白更少見的其他蛋白來傷害細胞。不過研究人員仍然假定肌動蛋白就是主要目標，進行了一些驗證實驗。研究人員估計ACD單個分子引入到典型的動物細胞後，將需要半年時間才能廢除一半的肌動蛋白。如果這樣的話，就能表明肌動蛋白不是實際目標或這種毒素小劑量是低效的。可是在腸道組織細胞中的實驗表明，毒素在只影響少量肌動蛋白的情況下，就能使細胞中毒。這使得大家重新思考到底ACD是如何工作。
肌動蛋白以兩種不同的形式存在於細胞中：單體和細絲（單體串成鏈）。這些鏈的及時組裝和分解是肌動蛋白幫助免疫細胞追逐和吞噬細菌的關鍵。ACD讓單分子的肌動蛋白在化學反應下聯合成一個不規則的簇，稱為低聚物。這些低聚物不能再被用於創建肌動蛋白鏈，因為它們的新形狀不允許它們互相配合在一起。
深入研究後，研究人員發現一種稱為formin的蛋白質具體負責組裝肌動蛋白絲。一旦ACD形成肌動蛋白的低聚物，這些低聚物與formin密切結合，阻斷formin的活性。肌動蛋白絲的組裝受阻，細胞因此無法正常工作。
綜上所述，ACD有效地轉化肌動蛋白分子成為新的烈性「毒藥」，劫持了formin。因此常低濃度的毒素依然非常有效。這個新發現將建立一個全新的毒性機制。(生物谷Bioon.com)
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DOI: 10.1126/science.aab4090
PMC
PMID
ACD toxin–produced actin oligomers poison formin-controlled actin polymerization
David B. Heisler, Elena Kudryashova, Dmitry O. Grinevich1, Cristian Suarez, Jonathan D. Winkelman, Konstantin G. Birukov, Sainath R. Kotha, Narasimham L. Parinandi, Dimitrios Vavylonis, David R. Kovar, Dmitri S. Kudryashov
Abstract
The actin cross-linking domain (ACD) is an actin-specific toxin produced by several pathogens, including life-threatening spp. of Vibrio cholerae, Vibrio vulnificus, and Aeromonas hydrophila. Actin cross-linking by ACD is thought to lead to slow cytoskeleton failure owing to a gradual sequestration of actin in the form of nonfunctional oligomers. Here, we found that ACD converted cytoplasmic actin into highly toxic oligomers that potently 「poisoned」 the ability of major actin assembly proteins, formins, to sustain actin polymerization. Thus, ACD can target the most abundant cellular protein by using actin oligomers as secondary toxins to efficiently subvert cellular functions of actin while functioning at very low doses.