營養與健康所發現TRIM24在抗病毒免疫中的新機制

2021-01-19 中國科學院

　　4月23日，國際學術期刊Journal of Experimental Medicine 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所腫瘤與微環境重點實驗室肖意傳課題組的研究論文「TRIM24 facilitates antiviral immunity through mediating K63-linked TRAF3 ubiquitination」。該研究揭示了TRIM24通過直接促進TRAF3的K63連接的泛素化修飾，進而影響體內的抗病毒免疫的作用機理，為抗病毒免疫的調控提供了新的分子靶標。

　　RNA病毒感染一直嚴重威脅著人們的健康，弄清楚宿主的抗病毒反應的機制尤為重要。當RNA病毒感染宿主後，病毒的RNA被相關模式識別受體RIG-I所識別，隨後招募MAVS並經過一系列的信號轉導，產生Ⅰ型幹擾素和促炎因子來抑制病毒的侵襲。然而宿主的抗病毒免疫反應具體機制仍不甚清楚。

　　泛素化修飾是一種常見的翻譯後修飾類型，並且已有多篇文章報導泛素化修飾在抗病毒免疫中的重要作用。該研究首先通過高通量轉錄組測序（RNA-seq）找到了49個在被VSV病毒感染後表達出現顯著差異的泛素化調控基因，隨後通過siRNAs幹擾這些基因的表達研究這些泛素化調控基因是否在抗病毒感染中發揮重要的作用。進一步研究篩選到了一種TRIM家族蛋白的E3泛素連接酶TRIM24能夠顯著提高Ⅰ型幹擾素的表達，並且能夠降低感染病毒的細胞內的病毒滴度。體內實驗也證明TRIM24具有很強的抗病毒功能。接下來的研究發現，VSV病毒感染之後，TRIM24可以在CRM1蛋白的介導下從細胞核轉移到胞漿中，並且最終在線粒體上面聚集。隨後TRIM24與TRAF3分子發生共定位，介導TRAF3蛋白K429/K436位點的K63連接的泛素化修飾，促進TRAF3分子與MAVS以及TBK1的結合，進而促進IRF3的激活，增強了Ⅰ型幹擾素的表達。隨後研究人員繼續探究TRIM24受RNA病毒感染調控的機制，發現病毒引起活化的IRF3入核之後，可以直接結合在TRIM24基因的啟動子區域，引起TRIM24基因的轉錄抑制，最終導致TRIM24蛋白的表達降低，使病毒感染後期的Ⅰ型幹擾素的表達下調，避免機體長期的免疫過度活化。該研究首次表明TRIM24在抗病毒免疫中具有重要的作用，因此靶向TRIM24分子可以作為抗病毒免疫幹預的潛在分子靶標。

　　營養與健康所研究員肖意傳為該論文通訊作者，博士研究生朱清晨為第一作者。該工作得到營養與健康所研究員秦駿、中科院生物化學與細胞生物學研究所研究員侯法建、上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所研究員吳學鋒等的大力支持。該研究還得到科技部、國家自然科學基金委及中科院等的資助，同時也得到營養與健康所公共技術平臺和動物平臺的支持。

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