近日，ObsEva SA宣布，已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了Yselty（linzagolix 100mg和200mg）的營銷授權申請（MAA），該藥用於治療與子宮肌瘤相關的月經過多（Heavy Menstrual Bleeding，HMB）。ObsEva計劃在2021年下半年向美國FDA提交Yselty的新藥申請（NDA）。
Yselty的活性藥物成分linzagolix（前稱OBE2109）是一種新型、口服、每日一次的GnRH受體拮抗劑，具有潛在同類最佳的（best-in-class）特徵。目前，linzagolix處於後期臨床開發階段，用於治療與子宮肌瘤相關的月經過多（HMB）和子宮內膜異位症相關疼痛。ObsEva於2015年末從Kissei獲得了linzagolix的許可，並獲得了該產品的全球（不包括亞洲）商業化權利。
如果獲得批准，Yselty將成為在治療子宮肌瘤具有靈活劑量方案的唯一一種GnRH拮抗劑：（1）每日一次100mg劑量，適用於有禁忌症或傾向於避免使用激素加回療法（add-back therapy，ABT）的女性患者；（2）每日一次200mg聯合ABT，適用於長期使用（超過6個月）；（3）每日一次200mg短期使用，適用於需要快速減少纖維瘤體積時。
Yselty治療子宮肌瘤的3期臨床項目包括2項關鍵臨床試驗（PRIMROSE 1和PRIMROSE 2）。這些研究均已達到了成功標準：低劑量和高劑量linzagolix聯用和不聯用ABT均能夠有效治療與子宮肌瘤相關的HMB，並且具有可接受的受益-風險。
linzagolix化學結構式（圖片來源：probechem.cn）
PRIMROSE 1試驗在美國開展，共入組了574例子宮肌瘤女性患者；PRIMROSE 2試驗在歐洲和美國開展，共入組了535例子宮肌瘤女性患者。在這2項臨床試驗中，患者均被給予100mg或200mg劑量linzagolix（聯用和不聯用激素ABT）或安慰劑。2項試驗的主要終點是治療第24周HMB的減少；應答者被定義為：使用鹼性血紅素進行測量，月經失血量（MBL）≤80mL且MBL較基線減少≥50%的患者。次要終點包括閉經、MBL減少的時間、血紅蛋白（Hb）、疼痛和生活質量（QoL）。安全終點包括骨密度（BMD）和不良事件（AE）。研究期間不提供鈣/維生素D。在基線檢查、24周、52周和76周（治療後6個月評估）通過雙能X射線吸收儀（DEXA）掃描測量骨密度。
結果顯示，2項試驗均成功達到了主要終點：與安慰劑相比，所有劑量組HMB在統計學上和臨床上都有顯著的降低。研究發現linzagolix有明確的療效-劑量-反應，在接受200mg聯合ABT的女性中觀察到最高的主要終點應答率。在次要終點（閉經、MBL減少的時間、貧血患者血紅蛋白水平、疼痛、生活質量）方面，所有劑量都有顯著改善。僅200mg劑量組的子宮和肌瘤體積迅速而顯著地減少。
在PRIMROSE 1試驗中，200mg+ABT組的應答率為75.5%（p＜0.001）、100mg（無ABT）組的應答率為56.4%（p=0.003），安慰劑組為35.0%。總體安全狀況符合預期，最常見的不良事件（發生在5%以上的患者中）是頭痛和潮熱。與BMD較基線的平均百分比變化很小，這與任何GnRH拮抗劑療法一致。
在PRIMROSE 2試驗中，200mg+ABT組的應答率為93.9%（p＜0.001）、100mg（無ABT）組的應答率為56.7%（p＜0.001），安慰劑組為29.4%。總體安全狀況符合預期，最常見的不良事件（發生在5%以上的患者中）是頭痛和潮熱。與BMD較基線的平均百分比變化很小，這與先前的臨床試驗一致。52周結果表明，持續服用linzagolix治療可持續有效地降低HMB，200mg+ABT組和100mg（無ABT）組的應答率分別為91.6%和53.2%。此外，與第24周相比，第52周BMD觀察到微小增量變化。
原文出處：ObsEva SA Submits Marketing Authorization application to the European Medicines Agency for YSELTY® (linzagolix) for the Treatment of Women with Uterine Fibroids