借勢「新冠肺炎」的抗流感藥。
庚子冬春跨年，一場沒有硝煙的抗疫戰悄無聲息的打響，遺憾的是面對這場戰爭我們並沒有一顆趁手的彈藥。
然而疫情危殆，時間緊迫，為了儘快找到合適的彈藥，彈藥專家們採取「老藥新用」及「新藥試用」的方式齊頭並進，一時間抗瘧藥、抗流感藥、抗愛滋病藥等一些列藥物映入眼帘，尤其抗流感藥先後有奧司他韋和阿比多爾進入診療方案。
2月15日，新型抗流感藥法匹拉韋也火速上線，很大可能是「項莊舞劍、意在新冠」吧！這一來，導致大家把目光聚焦在抗新冠療效上，似乎忘了它們的本色，本文將回歸本源，介紹它們三個的抗流感特性。
什麼是流感病毒？
流感病毒是一種有包膜的負鏈RNA病毒，根據其核蛋白（nucleo protein，NP）和基質蛋白（matrix protein，MP）抗原決定簇的不同，流感病毒為甲、乙、丙、丁四個大家族（大名）。
其外層包膜嵌有3種蛋白：神經氨酸酶（NA）、植物血凝素（HA）和基質蛋白M2，因血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）有不同的亞型，決定了甲型流感病毒的小名（亞型），HA有16個亞型（H1~16），NA則有9個亞型（N1~9），種類繁多且抗原性變異發生頻繁。
在流感病毒入侵宿主細胞及傳播的過程中，流感病毒的複製周期主要包括以下幾個階段（圖1）：
黏附——病毒通過其表面的血凝素吸附在宿主細胞表面；
內吞——通過細胞內吞作用，病毒進入宿主細胞形成胞內體；
膜融合——病毒包膜與胞內體膜融合，病毒核糖核蛋白（vRNP）進入宿主細胞胞漿；
入核——病毒核糖核蛋白進入細胞核；
RNA合成——在細胞核內依賴RNA聚合酶進行病毒遺傳信息的複製；
出核——合成且組裝好的vRNP被運送出細胞核；
組裝——裝配成成熟病毒，在宿主細胞表面出芽；
釋放——神經氨酸酶水解唾液酸釋放新病毒。
理論上作用其中任何一個環節都可以抑制病毒的感染。
知道了什麼是病毒及感染機制，接下來的抗流感病毒藥就好理解了。
抗流感藥
1
基本情況介紹
2
作用機制比較
▎阿比多爾屬血凝素酶抑制劑
前面已介紹血凝素酶是流感病毒表面的一種蛋白酶，與人體細胞上的唾液酸受體結合，隨後經內吞作用進入細胞內。阿比多爾可抑制血凝素酶，阻止流感病毒感染人體細胞。另外，阿比多爾還可以誘導幹擾素生成，發揮廣譜抗病毒作用。
▎法匹拉韋屬RNA聚合酶抑制劑
該藥口服吸收後轉化為具有生物活性的法匹拉韋的核苷三磷酸化物，結構與嘌呤相似，能與嘌呤競爭病毒RNA聚合酶，阻止病毒核酸複製；法匹拉韋的核苷三磷酸化物還可插入到病毒RNA鏈，誘發病毒的致命性突變。因此，從機制上講，法匹拉韋對各種RNA病毒都具有潛在的抗病毒作用。
▎奧司他韋屬於神經氨酸酶抑制劑
神經氨酸酶是流感病毒表面的另一種糖蛋白酶，對已侵入人體細胞並在細胞中複製的子代病毒從細胞中釋放至關重要。奧司他韋的活性代謝產物，通過抑制神經氨酸酶活性，阻止病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少流感病毒的播散。
三種藥作用機制各異，相對來講阿比多爾及法匹那韋因作用機制有一定特殊性，可能抗病毒譜更廣。
3
安全性比較
▎阿比多爾
在俄羅斯和我國應用多年來，未發現與藥物相關的嚴重不良事件的報導，但在國內尚無兒童用藥研究數據。不良事件發生率約為6.2%，主要表現為噁心、腹瀉、頭昏和血清轉氨酶增高。
▎法匹拉韋
法匹拉韋2014年才在日本上市，國內剛剛批准上市不良反應數據不完善，孕婦、未成年用藥數據不足。主要不良反應有尿酸升高、腹瀉、中性粒細胞減少、轉氨酶升高等。
▎奧司他韋
奧司他韋1999年由羅氏研發上市，在全球範圍內多個國家使用，不良反應數據完善。1歲及以上兒童和孕期均可給藥。主要為噁心、嘔吐；有極少病例出現發紅（皮疹），皮炎和大皰疹，肝炎和肝酶升高等。
總體安全性都比較好，但奧司他韋臨床數據樣本量大，累計時間長，近遠期甚至生殖毒性更加明確，兒童人群用藥數據同樣比較完善。
4
有效性比較
▎阿比多爾
在俄羅斯和中國用於預防和治療流感已有多年，甲型流感病毒( H1N1、H2N2、H3N2、H5N1和H9N2）乙型和丙型流感病毒均表現出有效的抑制作用，目前沒有發現高度耐藥病毒株的出現。
體外實驗中與其他抗流感藥物( 金剛烷胺利巴韋林和奧司他韋)相比較，阿比多爾對病毒複製具有相當或者更強的抑制作用，對金剛乙胺敏感和耐藥的病毒株均具有強烈的抑制作用，甚至對奧司他韋耐藥的病毒株也具有敏感性。包括臨床實驗分離出的奧司他韋耐藥毒株仍有效。
▎法匹拉韋
對甲型流感病毒（H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2高致病性禽流感）、乙型和丙型流感病毒顯示較強的抗病毒活性，國際多中心Ⅲ期臨床試驗以奧司他韋作為對照，法匹拉韋組和奧司他韋組表現出相似或更好的抗病毒療效。
體外動物實驗發現對耐奧司他韋的高致病性禽流感H5N1仍具有很好的療效及對高致病性禽流感H7N9具有明顯抗病毒作用。對現有耐藥細胞株未顯示明顯的交叉耐藥性。
▎奧司他韋
神經氨酸酶抑制劑是臨床使用最多的一類抗病毒藥物，對甲型流感病毒（H1N1、H3N2）、乙型流感病毒顯示很強的抗流感病毒活性，由於丙型流感病毒缺少真正的NA，所以這類藥物只對甲和乙型病毒感染有效。
目前也有奧司他韋耐藥毒株出現，但總的耐藥率還是低的，應注意的是耐藥毒株感染力和傳播能力顯著下降，因此未形成臨床上明顯的影響。
三藥均表現出較好的抗流感病毒活性，雖然從分型來看奧司他韋對丙型無效，但目前國內主要流行的流感病毒為甲型H1N1、甲型H3N2及乙型流感病毒，從這一點講他們臨床治療可能並無太大差異，但是奧司他韋的耐藥性值得注意，法匹拉韋作為最新的抗流感藥療效上初步顯示一定優勢。
總的來看，就抗流感病毒而言，三種藥品作用各有特色，雖然奧司他韋有耐藥菌出現報導，而另外兩種均在體外表現出對耐奧司他韋毒株敏感性，但研究指出奧司他韋總的耐藥率還是低的，且耐藥毒株感染力和傳播能力顯著下降，因此未形成臨床上明顯的影響，加上臨床使用人群多，安全性數據較完善，同時適合兒童及孕婦使用，相信其作為抗流感藥的主要地位短時間不會改變，至於阿比多爾和法匹拉韋的出現讓臨床面對丙型流感或是出現耐藥毒株時多了一種選擇。
然而對當前新冠肺炎治療，奧司他韋已被暫時證實無效，另外兩種是否能有一席之地，或者誰又能後來居上，還需要大規模臨床實驗證據。
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本文來源：醫學界臨床藥學頻道
本文作者：袁世加
責任編輯：施小雅