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北京時間11月18日早上，世預賽南美區迎來了一場強強對話，烏拉圭主場對陣巴西。此役，雙方核心進攻球員均缺陣，蘇亞雷斯感染新冠被隔離，內馬爾因傷缺陣。經過90分鐘交鋒，巴西2-0戰勝烏拉圭，1200萬歐元身價巨星卡瓦尼踩踏對手腳踝，被直接紅牌罰下。
世界排名方面，巴西排名世界第三，烏拉圭排名世界第七。此役之前，雙方76次交手，巴西38勝21平17負佔據絕對優勢。前三輪，巴西三連勝排名榜首，烏拉圭2勝1負排名第四，都是衝擊世界盃的大熱門。歷史上，巴西曾五奪世界盃冠軍，更是世界上唯一一個在四大洲贏得過世界盃冠軍的國家。烏拉圭歷史上曾兩奪世界盃冠軍，15次美洲杯冠軍，也是世界上最優秀的球隊之一。身價方面，烏拉圭3.04億歐元，巴西全隊10.2億歐元。論實力，巴西無疑佔優，但烏拉圭有主場優勢。
烏拉圭首發：12-坎帕尼亞、2-吉梅內斯、3-戈丁、4-奧利維羅斯、22-卡塞雷斯、6-本坦庫爾、7-克魯斯、8-南德斯、14-託雷拉、11-努涅斯、21-卡瓦尼；
巴西首發：23-埃德森、2-達尼洛、3-蒂亞戈-席爾瓦、4-馬爾基尼奧斯、6-洛迪、8-阿圖爾、10-裡貝羅、18-道格拉斯-路易斯、7-理查利森、9-熱蘇斯、20-菲爾米諾。
上半場比賽，巴西再次用行動證明，自己的實力可以橫行南美洲。雖然場面上，雙方接近五五開，射門都有4腳，但巴西的效率明顯更高。巴拉圭4腳射門0射正，巴西4次射門全部打在門框範圍內，且取得兩個進球。34分鐘，阿圖爾接到熱蘇斯回傳，禁區弧頂突施冷箭，球打在了吉梅內斯身上折射入網，巴西1-0領先。45分鐘巴西傳中，理查利森頭球破門，巴西帶著2球領先進入中場休息。
下半場易邊再戰，雙方互有攻守，比分一直沒有變化。比賽進行到70分鐘，烏拉圭再遭重創。當家球星卡瓦尼在68分鐘絆人吃到犯規後，70分鐘踩踏理查利森的腳踝，裁判經過VAR後，把卡瓦尼直接紅牌罰下！烏拉圭少打一人落後兩球，陷入絕境。此後，烏拉圭的努涅斯破門，但裁判吹罰卡塞雷斯越位在先進球無效，努涅斯強烈抗議吃到黃牌。最終，烏拉圭無力回天，0-2完敗，卡瓦尼的染紅更是輸球輸人。
這場比賽結束後，巴西4連勝一騎絕塵，不出意外將基本提前鎖定世界盃席位。而烏拉圭前四輪2勝2負，卡瓦尼在身背黃牌的情況下直紅離場，將遭遇追加禁賽處罰，這對於烏拉圭來說更是雪上加霜。