1892年11月16日出生於四川省樂山縣沙灣鎮，乳名文豹，號尚武，學名開貞。
1897年春入家塾讀書。習讀《詩經》、《唐詩三百首》，喜歡王維、孟浩然、李白。
1901年家塾採用上海編印的新式教科書授課。
1905年春長兄郭開文赴日留學，有意偕從同行，父母未準。
1906年春入樂山縣高等小學。第一學期成績名列第一，因受年長同學忌妒，被降為第三名。
1907年春因反對教師專制，被學校開除，經斡旋返校。夏升入樂山縣中學堂，大量閱讀林琴南的譯述小說。
1908年秋患傷寒並發中耳炎，聽力受損。病中讀先秦諸子等古籍，偏愛《莊子》。
1909年秋因參加罷課，請求校方與當地政府交出懲辦打傷同學的肇事者，被學校開除。
1910年春進省城成都，插入四川官立高等分設中學堂。冬參加成都學界要求早開國會的罷課風潮，任班級代表，又受開除處分，因故未實行。
1911年冬清帝退位。回鄉組織民團響應辛亥革命。
1913年春考入成都四川官立高等學堂理科，未學。夏，被天津軍醫學校錄取，未就學。年底得長兄資助，決定東渡日本留學。
郭沫若 題字1914年1月抵東京。秋考入東京第一高等學校預科。與鬱達夫同學。
1915年秋入岡山第六高等學校。與成仿吾同學。閱讀泰戈爾、屠格涅夫、歌德、海涅 等人作品，與斯賓諾莎思想接近。
1917年試譯泰戈爾詩集，因無法出版而中止。
1918年參加留日學生罷課，抵制籤訂「二十一條」。夏升入九州帝國大學醫學部。與留日同學張資平醞釀出版文學刊物。
1919年夏與留日同學響應「五四」運動，組織抵日愛國社團夏社。
1921年休學半年。往返於上海、日本之間籌備出版文學刊物。6月文學團體創造社在東京成立。
1923年春自九州帝國大學醫學部畢業。隨即回國從事文學活動，編輯出版創造社刊物。
1924年春赴日本，冬歸國調查江蘇、浙江軍閥戰禍。
1925年在上海結識中國共產黨早期領導人瞿秋白。目睹五卅慘案實況。
1926年3月與鬱達夫等赴廣州，任廣東大學文學院學長，實行文科改革。結識毛澤東、周恩來等共產黨人。創造社出版部成立。7月參加北伐，任國民革命軍總政治部中將副主任、代主任。12月任黃埔軍校武漢分校（中央軍事政治學校）政治科教官。
1927年3月在南昌朱德住處作《請看今日之蔣介石》，痛斥蔣介石叛變革命。被蔣介石政府通緝。7月任第二方面軍政治部主任。8月加八一南昌起義，任國民革命委員會主席團成員、起義部隊總政治部主任。經周恩來、李一氓介紹加入中國共產黨。冬潛回上海從事文藝活動。重譯《浮士德》第一部。因患斑疹傷寒，錯過乘船轉移到蘇聯去的機會。
1928年2月為躲避國民黨政府緝捕，得內山完造幫助離滬，化名旅日，定居千葉縣，行動受警方監視。通覽東京東漢文庫先秦史籍，研究中國古代史。
郭沫若歷史研究1932年「一二·八」事變發生，《生命之科學》等譯稿在上海商務印書館被焚。
1937年月抗日戰爭爆發。隻身歸國參加抗戰。在上海主辦《救亡日報》、組織文化宣傳隊、戰地服務團赴前線勞軍。以無黨派人士身份，在周恩來直接領導下從事抗戰文化工作。
1938年1月與於立群結合，同由廣州赴武漢，就任國民政府軍事委員會政治部第三廳廳長。當選中華全國文藝界抗敵協會理事。10月武漢失守，經長沙、桂林撤至重慶。
1940年4月在重慶嘉陵江北岸發掘延光四年漢墓。9月辭去三廳廳長職務，抗議國民黨政府強行改組政治部。11月國民黨當局被迫同意組成文化工作委員會，任主任。
1941年11月周恩來、于右任、馮玉祥等發起紀念郭沫若創作生活25周年及50壽辰。編《五十年簡譜》。改寫《棠棣之花》。
1942年創辦群益出版社，主編學術刊物《中原》。
1949年3月率中國代表團出席世界擁護和平大會布拉格會議。建國前夕當選中華全國文學藝術工作者聯合會主席、中國人民政治協商會議副主席。10月中華人民共和國成立，任政務院副總理、文化教育委員會主任、中國科學院院長。
1950年3月當選中國民間文藝研究會理事長。5月學術名詞統一工作委員會成立，任主任。8月率中國代表團訪問朝鮮。11月出席在華沙召開的第二屆世界保衛和平大會。
1951年2月出席在柏林召開的世界和平理事會會議。11月出席在維也納召開的世界和平理事會會議。12月獲加強國際和平史達林國際獎。
1952年任中央考古訓練班主任。獲匈牙利科學院院士。保加利亞科學院名譽院士稱號。3月出席在奧斯陸召開的世界和平理事會執行局會議。7月出席在柏林召開的世界和平理事會特別會議。10月與宋慶齡、彭真等發起的亞洲及太平洋區域和平會議在北京召開。11月出席在維也納舉行的世界人民和平大會。
1953年3月隨周恩來赴蘇聯、捷克斯洛伐克，弔唁史達林、哥特瓦爾德。5月出席在斯德哥爾摩舉行的世界和平理事會常委會。6月出席在布達佩斯舉行的世界和平理事會會議。當選第二屆中國文聯主席。獲波蘭科學院院士、保加利亞名譽院士稱號。
1954年5月出席在柏林舉行的世界和平理事會特別會議。6月出席在斯德哥爾摩舉行的世界和平理事會緩和國際局勢會議。當選全國人民代表大會常務委員會副委員長。
1955年1月出席在維也納召開的爭取世界和平的國際會議。4月出席在新德裡召開的爭取世界和平的國際會議。6月出席在赫爾辛基召開的爭取世界和平的國際會議。冬率中國科學代表團訪問日本。
1956年任國務院科學規劃委員會副主任、中央推廣普通話委員會副主任、漢語拼音方案審訂委員會主任。
1957年17卷本《郭沫若文集》開始出版。6月 出席在科倫坡召開的世界和平理事
1958年9月至1978年6月任中國科學技術大學首任校長。
1966年8月24日參與挖掘定陵。
1978年6月12日於北京逝世，終年86歲。