今年 1 月，生物製藥公司創勝集團宣布順利完成 1 億美元的 B + 輪融資。此輪融資的參與者名單可謂 「星光熠熠」，由華潤正大生命科學基金和達晨財智聯合領投，招商局資本國調招商併購基金、信中利、禮來亞洲基金、淡馬錫、高瓴資本、紅杉資本中國基金和 ARCH Venture Partners 等知名投資機構也位列其中。
自 2019 年初合併成立以來，創勝集團已將研發管線拓展至 10 餘個涵蓋腫瘤、骨病、腎病等領域的新藥分子；在杭州的工藝和生產中心採用了連續灌注生產技術；並成功與禮來製藥達成獨家引進協議，獲得其整個骨病創新生物藥產品線（包括已完成 2 期臨床試驗的 Blosozumab ）的大中華區授權。
從目前的公司發展狀況，尤其是融資情況來看，這家合併成立於 2019 年的公司大有即將上市之勢。
創勝集團共同創始人兼執行長錢雪明博士向生輝透露了上市方面的進展，「我們的 Pre-IPO 輪融資即將完成，明年將開啟 IPO 進程，上市地點定在香港，未來我們也會尋找合適的機會回到科創板。」
日前，生輝借 「造船出海?創藥珠峰」 第六屆 BiG IMPACT 年會之機，與錢雪明聊了聊創勝集團的發展戰略和未來打算。
圖丨創勝集團共同創始人兼執行長錢雪明博士（來源：創勝集團）
他 1997 年在 Albany Medical Center 獲得博士學位後加入美國安進公司分子遺傳部作為博士後進行生物工程新藥研發，2000 年晉升為科學家，參與和領導了多個抗體和小分子新藥研發項目。2005 年晉升為首席科學家，其後五年帶領團隊在世界上首次開發出了治療慢性腎衰的抗體侯選藥物並申請了多項全球專利。2010-2012 年間任盛諾基醫藥任研發總裁，負責開發出針對 ERa36 的單克隆抗體並推動了 Icaritin 在原發性肝癌中的治療應用。2013 年初創立邁博斯生物，建立了一個以突破免疫耐受屏障為基礎的創新抗體開發平臺並以此開發具有智慧財產權保護的新一代抗體藥物。
R&D+CMC，全面搭建新藥研發臨床能力
創勝集團是由兩家公司於 2019 年初合併而來。關於合併的這一故事，錢雪明回想起時仍然感受頗深。
2012 年 10 月 18 日，錢雪明成立了創勝集團的前身之一 —— 邁博斯生物。這是創勝集團最初的 「起點」。
邁博斯生物是一家專注於創新生物藥發現、臨床研究和商業化開發的臨床階段生物技術公司，重點關注癌症和其他疾病的抗體治療領域，總部位於香港。「最初我們只是一個服務型的技術平臺。一方面，我們自己做了幾個項目，當時的目的是為了轉讓出去；另一方面與其他公司合作，賺取服務費。」
一直到 2015 年，邁博斯生物才真正開始做藥，2015 年也正是中國新藥研發的轉折點。經歷幾年的發展，截至 2019 年初，邁博斯生物搭建了 60 多人的團隊，並建立起由創新首仿或快速改進型抗體項目組成的產品管線，在研的十餘個藥物涉及腫瘤、眼病和腎病領域。
邁博斯生物在製藥之路上，最初一段路走得並不是一帆風順，「我們一直到 2017 年才把第一個 IND 發出去。之所以這麼晚，是因為我們自己沒有 CMC（Chemical Manufacture and Control，化學成分生產和控制）團隊。」
「而且越到後期，生產能力就越來越重要。是否能走出國門、在國外申請 IND 並開展平行的臨床試驗，是否能保證藥物上市不被延誤，是否能有足夠大的定價空間以應對市場競爭？我認為這是後期最關鍵的幾個問題，這些問題也都和專業的 CMC 能力以及自主的生產能力息息相關。」
「CMC 和生產能力不足，以及專業臨床團隊的缺乏，是我們創立之初的兩大難題。」 也正是因為前一項能力短板，2017 年底，邁博斯生物開始考慮和擁有專業 CMC 團隊的奕安濟世生物藥業合併。
2019 年 1 月 2 日，這樁 「聯姻」 正式 「官宣」，創勝集團誕生。兩家公司合併後，邁博斯生物創始人、董事長兼執行長錢雪明博士擔任創勝集團的執行長，奕安濟世共同創始人兼執行長趙奕寧博士擔任創勝集團的董事長。
合併後，創勝集團的人才儲備得到了進一步的強化。
「我們現有的團隊包含三部分，第一部分是藥物發現和工程設計、優化團隊和臨床開發團隊，這是持續創新的源頭，主要由我和我們的 R&D Head 領導；第二部分是工藝開發團隊，負責在確定候選藥物之後進行相關的工藝開發、IND 申報和臨床前試驗，這個團隊目前由來自安進的楊曉明博士負責；第三部分是生產團隊，這個團隊由葉峰博士領導，葉博士是美國藥學家協會（AAPS）、美國統計學會（ASA）、國際製藥工程協會（ISPE）會員，先後在葛蘭素史克、安進等公司任職。對於團隊，我們是非常自信的。」
錢雪明介紹道，創勝集團的連續化生產能力也進一步增強。「很多公司在申報 IND 的階段，使用的是 500 升的發酵罐，最終生產階段時才提升到 2000 升。從 500 升到 2000 升，規模發生了變化，因此工藝和場地也可能會有所調整，這就可能引起監管機構對在療效和安全方面的對比研究的要求，拖慢研發進度。使用連續化生產技術可以大大提升生產能力，根據我們現在的工藝技術，我們用兩個 500 升的發酵罐，可以達到其他藥企用 4~6 個 2000 升發酵罐的產量，一年能夠保證生產出一噸抗體藥物。這就意味著能夠極大地節約場地空間、發酵罐、配套設施、水電和人工費用的成本，可以更好地應對未來的市場競爭。」
錢雪明介紹，目前創勝集團已經將連續化生產大規模運用到我們的研發管線當中，未來還會把這一技術應用到所有管線中，「這也是我們未來在生物醫藥領域內持續發展、持續盈利的競爭點。」
兩款腫瘤新藥處於臨床後期
目前，創勝集團的研發管線已包括十餘個新藥項目，覆蓋腫瘤、骨科、腎病等多個領域。除自主開發外，創勝還通過許可引進獲得了數個治療性抗體項目在中國或全球市場的權益，並已在蘇州、杭州、上海、北京、廣州、美國普林斯頓和波士頓等城市布局全球業務。
圖丨創勝集團研發管線（來源：公司官網）
創勝集團的研發管線中有 3 款藥物已經進入臨床，分別是靶向 PD-L1 的單克隆抗體 MSB2311、靶向 Claudin 18.2 的單克隆抗體 TST001、靶向 VEGFR2 的單克隆抗體 MSB0254; 靶向 DR5（Death Receptor 5）的激動劑 JCT205 以及用於治療骨質疏鬆的藥物 TST002 在美國已由合作夥伴分別在二期或完成二期。在實體瘤適應症上，創勝集團研發進度最快的候選藥物是一款具有 pH 依賴性結合的靶向 PD-L1 的單克隆抗體 ——MSB2311。
目前，國內已經上市了 4 款國外的 PD-1/PD-L1 單抗和 4 款國內的 PD-1 單抗。今年 11 月，基石藥業 PD-L1 單抗舒格利單抗（CS1001）的新藥上市申請（NDA）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理，思路迪醫藥、康寧傑瑞生物製藥和先聲藥業集團有限公司達成戰略合作的重組人源化 PD-L1 單域抗體恩沃利單抗注射液也向 NMPA 提交了新藥上市申請。此外，還有更多基於 PD-1/PD-L1 的雙抗正在進行臨床試驗。這一靶點競爭白熱化的趨勢已經顯現出來。
「市場競爭的確會越來越激烈，所以進入越晚空間也會越小」 ，錢雪明並不諱言。「但是實際上，我們的側重點已經發生了轉移，不再專注於單一項目，而是要做別人做不到的事。」
「一方面，我們會繼續推進 PD-L1 單抗項目，並且建立合作、展開聯合用藥的研究來拓展它的應用前景。創勝的這款 PD-L1 單抗在 I 期拓展實驗中展示了超過 40% 的響應率，對這款單抗的研發策略側重於聯合用藥，希望通過對療效和安全性的大幅提升來展開市場競爭。」
另一方面，創勝集團還有兩個 「非常重要的」、針對現有的 PD-1 和 PD-L1 不敏感的腫瘤患者的研發項目。錢雪明所說的這兩個 「非常重要的項目」，指的是靶向 CLDN18.2（Claudin18.2）靶點的 TST001，和 PD-L1/TGF?雙特異性抗體 TST005。
「CLDN18.2 這個抗體非常適用於對 PD-1 不敏感的腫瘤，比如胰腺胃癌。在胰腺胃癌中高表達 CLDN18.2 的患者往往不表達 PD-L1，所以對於這部分患者，現在除了化療還沒有任何治療手段。這也就意味著 CLDN18.2 抗體一旦上市，和現有藥物之間的競爭將不會那麼激烈。目前創勝的 TST001 已在中美開展臨床研究， 處在全球賽道的第二位」
「PD-L1/TGF?雙特異性抗體也是我們的其中一個側重。一方面，它能夠提升 PD-1 靶向藥物不敏感的腫瘤患者的應答率。例如膽管癌患者對 PD-1 的應答率只有 6%，但默克的 PD-L1/TGFb 雙特異性抗體將應答率提升到 20% 以上。在 PD-1 應答率只有 15%-20% 的宮頸癌中，這款藥物也將應答率提升到 35%-40%，因此獲得了美國 FDA 授予的『突破性療法』稱號。可以看到，PD-L1/TGF?雙特異性抗體能在 PD-1 靶向藥物不敏感的腫瘤中會展現出高效的治療效果。
另一方面，在 PD-1 靶向藥物敏感的腫瘤中，PD-L1/TGF?雙特異性抗體的表現也非常優異。例如在非小細胞肺癌、尤其是高表達 PD-L1 的非小細胞肺癌中，PD-1 的應答率可以高達 40%-50%，而 PD-L1/TGF?雙特異性抗體可以將應答率進一步提升到 80%，且 OS（總生存期）也顯著優於 PD-1 靶向藥物。「因此無論腫瘤對於 PD-1 靶向藥物是否敏感，這款雙抗都能夠顯示出更優秀的療效。」
在創勝集團的臨床管線中，上文提及的三款藥物（PD-L1 單抗、PD-L1/TGF?雙特異性抗體、CLDN18.2 抗體）和靶向治療、免疫治療和化療都具有協同性，例如，CLDN18.2 抗體可以與化療或免疫治療藥物連用；此外，三者之間也具有潛在的協同性。「在最初設計臨床管線時，我們就會將聯合用藥的因素考慮在內。」
某些藥物在臨床前研究和臨床早期的時候有效果，卻在 III 期臨床失敗，這是藥物研發領域內較為常見的現象。在臨床領域積累了多年經驗後，錢雪明逐漸發現臨床成功的關鍵之一在於合理的臨床設計，之二在於找到合適的 Biomarker（生物標誌物），而且後者在腫瘤藥物研發中是至關重要的。
「如果沒有找到合適的 Biomarker，也就難以找到這個藥物真正適合的人群，療效就被沒有響應的人群『稀釋』了。目前似乎業內對於 Biomarker 的重視程度非常不足，我個人認為這是一件危險的事情。」
一些腫瘤候選藥物臨床失敗的原因也很可能出現在這一因素上。錢雪明的話，為行業敲響了警鐘：「在腫瘤藥物研發和臨床的過程中，伴隨診斷應該發揮足夠重要的作用。」
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