這場辯論太精彩！趕緊來學習！
日前，2020中國高血壓年會正在如火如荼得進行著，辯論會場熱火朝天，各位專家神仙打架，各抒己見。接下來讓我們看看，各位專家對糖尿病患者心血管病一級預防，是否需要二甲雙胍有什麼獨到的見解。
今天辯論的主席是來自廣東省人民醫院的陳魯原教授，四位辯手分別是：河北省人民醫院郭藝芳教授、復旦大學華山醫院李勇教授、北京大學人民醫院劉靖教授和中國醫學科學院阜外醫院鞏秋紅教授。
二甲雙胍是否是糖尿病患者心血管一級預防的必須藥物？
辯題
正方觀點：糖尿病患者CVD一級預防需要二甲雙胍
北京大學人民醫院 劉靖教授
中國醫學科學院阜外醫院 鞏秋紅教授
反方觀點：糖尿病患者CVD一級預防不需要二甲雙胍
河北省人民醫院 郭藝芳教授
復旦大學華山醫院 李勇教授
劉靖教授：
證據+機制，力證二甲雙胍心血管獲益
第一個登場的是正方一辯，北京大學人民醫院心內科的劉靖教授。劉靖教授指出，近年來新型降糖藥的問世，為糖尿病患者帶來巨大的福音和希望，但是所有新型降糖藥的RCT研究都是基於二甲雙胍和生活方式幹預的基礎上完成的，因此從臨床證據的角度考量——二甲雙胍仍然是糖尿病患者降糖及CVD一級預防的基石。
劉靖教授從二甲雙胍的心血管獲益證據及獲益機制兩方面展開論述。
論點1：UKPDS研究證實，二甲雙胍心血管獲益明確
UKPDS（UK Prospective Diatbetes Study Group）是一個堪稱裡程碑式的研究，入選的是新發、新診斷的無明確心血管疾病及危險因素的糖尿病患者，分為血糖≤6 mmol/L（飲食可控制）患者及空腹血糖＞6 mmol/L患者，其中血糖處於6-15 mmol/L的患者被進一步分組為飲食幹預組及活性藥物幹預組（磺脲類、胰島素、二甲雙胍），而血糖未控制且血糖＞15 mmol/L的患者則直接進行活性藥物幹預（磺脲類、胰島素、二甲雙胍）。
圖1：人群分組
針對UKPDS研究及延長期隨訪的結果表明，二甲雙胍能降低（近期/遠期）糖尿病相關的結局（大血管事件及微血管事件）32%/21%，能降低（近期/遠期）微血管病變29%/16%，能降低（近期/遠期）心梗39%/33%，能降低（近期/遠期）全因死亡36%/27%均有統計學差異（圖2）。
圖2：UKPDS研究中二甲雙胍的早期及遠期獲益
而2016發表的meta分析了二甲雙胍治療與安慰劑及飲食控制對全因死亡心血管死亡及心血管發生事件的影響，結果發現不管是嚴格的RCT研究還是觀察性研究二甲雙胍對DM患者CVD一級預防的獲益都具有高度的一致性（圖3）。
圖3：二甲雙胍心血管獲益的薈萃分析結果
論點2：降糖、減重、改善LDL-C，二甲雙胍多重機制保護心血管
二甲雙胍可以通過AMPK、PI3K/AKT 、PAI-1途徑，改善脂代謝、緩解氧化應激、改善缺血區能量代謝、降低心梗面積、改善周圍血流灌注等方面進行心肌保護作用（圖4）。
圖4：二甲雙胍的作用機制
對沒有糖尿病或處在DM前期的患者，二甲雙胍具有明確的減重作用。研究顯示，沒有糖尿病的肥胖患者在服用二甲雙胍後，體重較對照組明顯下降（P=0.001），且患者胰島素抵抗程度越高，患者體重下降越明顯。
此外，二甲雙胍能促進GLP-1的分泌。近年來發現GLP-1能在增加胰島素釋放的同時，抑制胰高血糖素的釋放，降低血糖水平。
在最新的2019年ACC指南一級預防指南中特別推薦，對於糖尿病患者，應在生活方式幹預及二甲雙胍治療的基礎上再考慮使用其他具有心血管保護效應的降糖藥物。
由此可見，二甲雙胍長期治療除降糖外、還能減重、改善LDL-C等心血管危險因素，並減少心梗等心血管事件，因而可以用於心血管病的一級預防！
劉靖教授例舉了二甲雙胍在糖尿病患者心血管病一級預防的證據、闡述了其心血管獲益的可能機制。接下來我們有請乙方的一辯河北省人民醫院郭藝芳教授來為大家帶來乙方的觀點。
郭藝芳教授：
新型降糖藥PK二甲雙胍——各個擊破
郭藝芳教授開門見山的指出
論點1：新型降糖藥，臨床證據充足！
自2016年起SGLT-2i和GLP-1RA陸續被FDA批准用於合併心血管危險因素或心血管疾病的成人糖尿病患者。
從RCT證據上看，兩類新藥的受試者均包括了一級預防人群，如：
LEADER研究受試者為合併ASVCD或心血管高危因素的T2DM患者；
SUSTAIN-6研究中60歲以上的T2DM患者也包含了相當比例的一級預防人群；
CANVAS研究與DECLARE-TIMI 58研究受試者均涵蓋了一級預防人群（合併ASCVD高危因素的T2DM患者）；
REWIND研究者60歲以上受試者的納入標準是合併≥2個ASCVD危險因素……
因此從臨床證據上而言二甲雙胍和兩個臨床新藥是天壤之別。正方對二甲雙胍如此不舍是因為戀舊嗎？不接受兩類新藥，有仇否？
正方堅守二甲雙胍的理由還有：
兩類新藥用藥時間短，安全性有待觀望——照此邏輯，達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、沙庫巴曲纈沙坦、PCSK-9也應該窖藏若干年再取出來用。
新藥獲益是在二甲雙胍的基礎上取得——亞組分析顯示，SGLT-2i/GLP -1RA獲益與否並不取決於是否應用了二甲雙胍，無論T2DM患者在基線狀態下是否應用了二甲雙胍，患者的獲益幅度是相同的。
論點2：各大指南推薦二甲雙胍，並非因心血管保護作用！
正方提到：各大指南都推薦二甲雙胍為一線降糖藥，其實是因為二甲雙胍降糖效果肯定、低血糖風險小、不良反應少、價格適中，並非因為二甲雙胍具有心血管保護作用！並且，各大指南更新也肯定了新型降糖藥的心血管保護作用，如：
2019年AACE/ACE頒布T2DM治療流程圖，對二甲雙胍、SGLT-2i、GLP -1RA做出同等力度的推薦；
2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南推薦ASCVD患者及其高危人群將SGLT-2i與GLP -1RA作為一線降糖藥物；
2019ADA/EASD更新T2DM血糖管理專家共識，為降低T2DM患者CVD事件風險，減少心衰住院與心血管死亡及CKD進展，應更為積極的應用SGLT-2i或GLP -1RA，無需考慮患者基線HbA1c水平以及血糖控制目標；
2020ADA診療目標：建議確診ASCVD、心衰、CVD患者以及具有這些疾病的高危因素的糖尿病患者更為積極的應用SGLT-2i與GLP -1RA，已接受二甲雙胍治療的ASCVD患者無論血糖水平如何，均可聯合應用SGLT-2i或GLP -1RA。
AACE/ACE、ADA指南是降糖指南，著眼於降糖；ESC/EASD是糖尿病與CVD指南，更注重心血管保護。
郭藝芳教授總結：如果你只追求降糖，請選擇二甲雙胍；如果你追求在降糖的同時預防ASCVD，請選擇經臨床研究證實有效的SGLT-2i與GLP -1RA！
我們必須尊重證據，破舊立新，不打破舊格局、不擁抱新時代就不能給T2DM患者帶來更多生的希望！
郭教授慷慨激昂的演講給甲方的辯論增加了難度，難道二甲雙胍一點心血管保護作用都沒有嗎？難道我們要徹底將它否定掉嗎？內分泌強調二甲雙胍的降糖作用，使用新型降糖藥對心血管進行保護作用需要與二甲雙胍聯用，郭教授宣稱要打破該結局。
接下來我們看甲方二辯來自中國醫學科學院阜外醫院內分泌與心血管的鞏秋紅教授如何來辯駁他的觀點。
鞏秋紅教授：
二甲雙胍基石地位不可動搖
正方二辯鞏秋紅教授從4個方面進行闡述：
二甲雙胍如何成為T2DM一線治療；
二甲雙胍在CVOT中多為基礎用藥；
缺乏頭對頭實驗證明其他藥物心血管獲益優於二甲雙胍；
2020ADA指南推薦二甲雙胍為一線治療。
鞏秋紅教授指出，UKPDS重新定義了T2DM治療策略，明確二甲雙胍的降糖、減重、低血糖風險低可能降低心血管風險死亡風險的作用。奠定了二甲雙胍在糖尿病治療中的一線藥物。而REACH研究也從側面印證了二甲雙胍的心血管保護作用。
REACH研究的糖尿病亞組分析：根據是否使用二甲雙胍將DM患者分為兩組，結果提示兩年二甲雙胍組全因死亡風險下降24%，心血管死亡下降21%，均有明顯統計學意義（圖5）。
圖5：REACH研究證實二甲雙胍能降低全因死亡風險
此外，各大新型降糖藥物的CVOT使用二甲雙胍的比例均＞50%。（圖6）
圖6：各大CVOT患者基線時接受二甲雙胍治療的比例
所有已發表CVOT的對照組均為安慰劑或磺脲類藥物，因此我們並不能得出新型降糖藥物的心血管保護作用一定優於二甲雙胍的結論！無論是中國還是國外的指南都將二甲雙胍作為首選一線用藥。之後再根據患者的ASCVD以及腎臟的情況，再選用其他心血管保護作用。
最後鞏秋紅教授總結：臨床研究及meta分析結果支持二甲雙胍可降低心血管事件和死亡風險，當前缺乏頭對頭對比其他藥物與二甲雙胍心血管獲益的證據，2020ADA指南仍推薦二甲雙胍為首選一線用藥。
鞏教授溫柔而有力地進行了反擊，思維嚴謹，接下來我們期待一下乙方二辯，來自復旦大學華山醫院心臟科李勇教授的精彩演講。
李勇教授：
缺乏嚴謹的臨床試驗證據證明其心血管保護作用！
劉教授和鞏教授的觀點十分一致，都是基於UKPDS的研究結果認為60多年來二甲雙胍一級預防的地位不可動搖，我們應該明白：UKPDS研究不是一個為了驗證二甲雙胍能否降低糖尿病患者心血管風險而設計的，不是一個隨機對照研究，其藥物治療是磺脲類、胰島素以及二甲雙胍，得出的結論證據不強。
除了UKPDS中少得可憐的信息以外，二甲雙胍並沒有完成過任何RCT結果支持它對糖尿病患者具有心血管疾病一級預防的作用。
劉教授和鞏教授反覆提到的支持二甲雙胍心血管保護的薈萃分析結果，其中唯二的RCT是SPREAD以及HOME研究，然而，這兩個RCT分別是二甲雙胍與磺脲類（SPREAD）或胰島素治療基礎上的安慰劑（HOME）作比較，更重要的是，或許劉教授和鞏教授沒有來得及看清楚，SPREAD和HOME都是在糖尿病合併冠心病患者中完成的心血管疾病二級預防試驗，而並非一級預防。
而REACH研究是一個回顧性註冊研究，不是一個前瞻性RCT研究。而且，出於亞組分析的結果顯示，對於合併動脈粥樣硬化血栓形成的糖尿病患者（二級預防），二甲雙胍治療降低全因死亡率。儘管如此，二甲雙胍在糖尿病患者心血管疾病一級預防方面仍然毫無建樹。
劉教授認為二甲雙胍可以降糖，減少新發糖尿病，因為糖尿病是冠心病等危症，所以，二甲雙胍應能夠獲得心血管疾病一級預防效果。
如果真是如此，那麼阿卡波糖、DPP-4和吡格列酮是不是均可被認為有心血管保護作用？為什麼不能同樣列作心血管疾病一級預防的用藥呢？
降糖作用就是心血管保護嗎？ACCORD研究明確否定了這個結論。
另外，60年用藥歷史悠久就一定是不可或缺的好藥嗎？那胰島素歷史已逾100年，豈不是更好？是不是胰島素也應該用於心血管病一級預防呢？
李勇教授表明觀點：我完全同意郭教授的意見，糖尿病患者CVD一級預防不需要二甲雙胍。二甲雙胍，已經為人類健康盡職盡力了。就糖尿病患者預防心血管疾病而言，它老人家可以歇著啦！
李教授的邏輯推理辯論讓人印象深刻，接下來大家可以進行自由辯論，真理越辯越明，公說公有理婆說婆有理，接下來進入自由辯論。
劉靖教授對反方的質疑做了一個小小的回應：
第一點：反方兩位辯手都將二甲雙胍稱為奇葩，奇葩是對它最高的獎賞，在眾多新型藥物廣泛甚至是過度使用的時候，二甲雙胍仍被稱為奇葩，足見其基石地位不可動搖；
第二點：郭教授在開始的時候把正方稱為清流，也是對我們的肯定，在廣泛使用新型降糖藥物的大潮中維持自己的原則和立場，繼續給患者使用具有高性價比且對心血管有保護作用的二甲雙胍，稱之為清流一點也不為過；
第三點：二甲雙胍是基石。反方兩位辯手充分肯定了二甲雙胍的悠久歷史，將之稱為骨灰級選手，質疑它廉頗老矣，尚能飯否？但結果顯示眾多CVOT研究都是以二甲雙胍作為基礎治療開展的，因此即便是經歷了半個多世紀，二甲雙胍仍然是基礎治療這是毋庸置疑的事實！而且臨床實驗設計的過程大家都沒有拋棄二甲雙胍，在臨床實踐中二甲雙胍更是多數糖尿病患者治療的基礎藥物；
第四點：並無證據證明新藥能超越二甲雙胍。郭教授提到近期的SGLT-2i的研究顯示，其獲益主要是心衰，今天我們的主題是ASCVD的一級預防，迄今SGLT-2i和GLP-1RA的CVOT沒有一項與二甲雙胍進行頭對頭的比較，能夠證實其對心血管的保護作用。因此何來證據證明新藥能超越二甲雙胍？
最後，劉靖教授特別強調：在片頭的幻燈片中已經明確顯示，UKPDS的設計是一項隨機對照試驗，包括其中肥胖的2型糖尿病患者接受二甲雙胍也是和單純飲食控制進行的隨機對照，而並非郭教授、李教授所言是子研究，這才是對臨床試驗的正確理解。
郭藝芳教授以研究結果進一步總結：
SGLT-2i的CVOT亞組分析顯示：使用二甲雙胍組和未使用二甲雙胍組的心血管獲益都相同，因此不能說這些心血管獲益是在二甲雙胍的基礎上取得的。
鞏教授十分注重UKPDS十年的結果，但值得注意的是UKPDS根本不是真正的RCT研究，十年後只剩100多例患者使用二甲雙胍，且前五年是門診隨訪，後五年是信件隨訪，其數據含金量值得懷疑。
鞏秋紅教授總結陳詞：
UKPDS的確不是RCT，但也不存在與二甲雙胍頭對頭的研究證實其心血管的保護作用。
最後用溫庭筠的兩句詩來總結陳詞——
「一曲深紅蒙麴塵，天生舊物不如新」
希望各位專家教授不要有這樣的想法。
李勇教授最後表示：
科學研究不能一步達到真理，科學研究只是讓我們不斷地接近真相。固守陳規顯然不是科學的態度，因此60多年反覆研究的歷史，我們也有新型藥物的證據，都是十分嚴謹的與安慰劑作對照得出來的結論。
因此——
「兩岸猿聲啼不住，輕舟已過萬重山」
同道們一起進入糖尿病治療的新時代吧！
雙方二辯都用古詩詞結束了我們的辯論。四位辯手對自己的立場都十分的堅定，建議劉教授可以到長城會議繼續進行辯論，讓更多人能夠了解，感謝四位辯手的精彩演出，我們獲益良多，就此這場辯論會畫上了一個圓滿的句號！
專家簡介
劉靖 教授
北京大學人民醫院心內科主任醫師，高血壓專業負責人，研究生導師。現為歐洲心臟病學會（ESC) 高血壓委員會、歐洲高血壓學會（ESH）血壓監測工作組及中華醫學會心血管病分會（CSC）預防管理學組委員；中國高血壓聯盟（CHL）理事兼副秘書長；中國醫師協會高血壓專業委員會學科建設工作組副組長，代謝學組委員；中國醫療保健國際交流促進會高血壓分會常務委員；中國老年學與老年醫學學會心血管病分會委員。
郭藝芳教授
郭藝芳，博士研究生導師，現任河北省人民醫院副院長。兼任中國醫師協會心血管內科醫師分會常委、中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中華醫學會老年醫學分會委員、中華預防醫學會心血管病預防與控制分會常委、中國老年醫學會高血壓分會副會長、中國高血壓聯盟常務理事、河北省醫學會老年醫學分會主任委員、河北省醫師協會高血壓專業醫師分會主任委員、河北省預防醫學會心血管病分會候任主委等職。以及《中華內科雜誌》、《中華老年醫學雜誌》、《中華心血管病雜誌》、《中華全科醫師雜誌》編委，《中華高血壓雜誌》與《中國心血管雜誌》常務編委。
李勇教授
復旦大學醫學院內科學教授、復旦大學附屬華山醫院內科學（心血管病學）主任醫師、復旦大學博士研究生導師、復旦大學附屬華山醫院心內科副主任，華山醫院心血管研究室主任。
中國國家心血管病專家委員會委員、中國高血壓聯盟副主席、中華醫學會心血管病分會高血壓學組委員、中國醫師協會高血壓專業委員會常務委員、中國醫師協會心力衰竭專業委員會常務委員、中國醫師協會動脈粥樣硬化工作委員會委員、中國醫師協會心血管內科醫師分會第一、二、三屆委員會委員、上海醫學會心血管病學會委員，高血壓學組組長、Fellow，European Society of Cardiology （FESC，歐洲心臟病學會專家成員）。
本文首發：醫學界心血管頻道
審稿專家：劉靖教授、郭藝芳教授、李勇教授
本文校對：辣醬
本文作者：2020中國高血壓年會報導小組——salen
責任編輯：董小雯
版權申明
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