在近日舉行第32屆國際分子靶標與癌症治療學研討會(EORTC-NCI-AACR)上，KRAS G12C抑制劑Adagrasib(MRTX849)公布的臨床數據亮眼。
第1/1b期和2期的結果顯示：Adagrasib作為單藥療法治療接受過化療和一種PD-1/PD-L1免疫治療的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，達到了45%的客觀緩解率(ORR)和96%的疾病控制率(DCR)!
▽ Adagrasib治療前後的CT影像對比
此外，該藥在非小細胞肺癌、結直腸癌和其他實體瘤(如胰腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌)中，也有良好的臨床療效且副作用可控。
Adagrasib的新藥申請(NDA)將於明年下半年遞交至FDA，用於治療經治NSCLC患者。
KRAS基因突變：「最難攻克的靶點」
好醫友醫療網腫瘤精準醫療專家、美國比弗利山莊癌症中心腫瘤學家麥可·卡斯楚博士(Michael Castro, MD)介紹：
RAS是一種常見的致癌基因，其異常激活能導致癌細胞生長、細胞凋亡阻斷、免疫逃逸、代謝改變、治療失敗等。RAS家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，約佔85%。
而在KRAS基因突變中，有97%發生在12號或13號胺基酸殘基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突變最常見。KRAS G12C突變約發生在14%的肺腺癌(NSCLC最常見亞型)、4%的大腸癌和2%的胰腺癌中。
全球，每年新確診KRAS G12C突變癌症患者10萬多人，有這種突變的患者預後較差，而且對標準療法容易產生耐藥性，一旦化療或免疫治療失敗，治療選擇十分有限。
卡斯楚博士指出，KRAS以往被認為是一種「無法成藥」的致癌基因，目前尚無靶向藥物獲批，被稱為「最難攻克的靶點」，也是目前腫瘤新藥研究領域的熱門靶點。但近兩年，KRAS靶向療法方面也取得了新的突破。
目前，雖然尚無針對KRAS G12C突變的療法獲批，但已有多個在研藥物在臨床研究階段取得了早期成功，包括：Adagrasib(MRTX849)、Sotorasib(AMG510)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS 抑制劑BI 1701963。
KRAS G12C選擇性抑制劑：Adagrasib
Adagrasib通過不可逆地選擇性結合KRAS G12C，阻斷其向別的細胞傳導信號，進而阻止腫瘤細胞的生長和增殖。
Adagrasib因其獨特的分子結構，還具有良好的藥代動力學特性，半衰期長達24小時，可以分布到多種組織中，產生持久的藥物反應，而且能夠穿過血腦屏障。
目前，研究人員正在評估Adagrasib作為單一療法，治療具有KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者，包括NSCLC。
多項試驗結果亮眼，疾病控制率最高可達100%!
早期臨床前試驗結果表明，Adagrasib可以縮小腫瘤，而且患者的耐受性良好。研討會上報告的數據是來自一項名為KRYSTAL-1的臨床試驗。
這項I期和Ib期臨床研究納入了晚期NSCLC、結直腸癌和其他具有KRAS G12C突變的實體瘤患者。隨後，患者進入II期試驗。入組的試驗患者均處於晚期，且此前均接受過包括化療和免疫治療在內的標準治療。
患者口服600mg的Adagrasib每天兩次。截至2020年8月30日，結果顯示：
1、在具有臨床活動的51名晚期NSCLC患者中
客觀緩解率達45%(23/51)，疾病控制率達96%(49/51)，意味著51例患者中有49例部分或完全緩解或疾病穩定。而且腫瘤縮小了30%以上，沒有生長或擴散到其他部位。
2、在I / Ib期試驗的14名患者中：
隨訪時間較長(中位時間為9.6個月)的患者中，客觀緩解率為43%(6/14)，疾病控制率達到100%(14/14)!疾病緩解的患者中，有4位持續治療時間已超過11個月。
3、31名結直腸癌和其他實體瘤患者中：
在可以評估的18名大腸癌患者中，客觀緩解率為17%(3/18)，其中2名繼續接受治療。疾病控制率為94%(17/18)，其中12例患者繼續接受治療。
4、在可以評估的其他6名實體瘤患者中：
子宮內膜癌患者和胰腺癌患者均證實了有部分反應。1名卵巢癌和1名膽管癌患者發生了未經證實的部分反應。目前，所有6名患者仍在接受治療。
目前，該試驗仍在繼續，旨在研究Adagrasib與其他靶向療法或免疫療法聯用，如西妥昔單抗、阿法替尼或帕博利珠單抗。
Adagrasib的長半衰期使其能在兩次給藥之間持續抑制KRAS，有助於在更長時間內產生更加持久的腫瘤反應，更大程度地縮小腫瘤。而且，該藥在晚期肺癌患者治療中具有較好的療效，是繼AMG510後又一值得期待的藥物，有望為KRAS突變患者提供一種新的治療選擇。
KRAS G12D突變抑制劑：MRTX1133
另外，卡斯楚博士指出，除KRAS G12C突變外，KRAS G12D突變也是KRAS突變中較常見的一種，在結直腸癌和胰腺癌患者中出現的機率遠高於KRAS G12C。它約存在於36%的胰腺、12%的結直腸、4%的NSCLC腺癌患者和6%的子宮內膜患者中。
KRAS G12D突變目前也尚無對應的靶向藥物，但有多個在研靶向藥值得期待，如SOS1抑制劑BI1701963和BI3406、BAY-293、MRTX1133。
MRTX1133作為一種潛在的KRAS G12D特異性抑制劑，能與激活和失活狀態的KRAS G12D突變體選擇性地可逆結合，並且抑制其活性。它對KRAS G12D的特異性是野生型KRAS的1000倍以上，並且半衰期超過50小時，脫靶率較低。
在胰腺癌和結直腸癌動物模型中，MRTX1133能顯著降低攜帶G12D突變的腫瘤大小，實現腫瘤消退。期待該藥的進一步研究結果。
近年來，隨著精準醫學的進步，靶向治療的發展日新月異，越來越多難治、罕見靶點被攻克，有望為癌症患者帶來全新的治療選擇。
生活在這個時代，癌症患者其實是幸運的。請不要放棄希望，說不定明天或者下周就會迎來新的驚喜。