CCS Chemistry | 解鎖酮醛反應新技能!只因這個[3+2]脫氧環化有點...

2020-12-23 澎湃新聞

以下文章來源於CCSChemistry ，作者CCSChemistry

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不同於經典得aldol反應，中國科學院化學研究所王從洋課題組使用錳催化體系實現了基於惰性芳基C-H鍵活化的酮醛[3+2]脫氧環化反應，開啟了酮醛反應的新模式。

酮和醛作為常見的羰基化合物在有機合成轉化中佔有重要的位置。二者之間的反應通常發生在酮羰基或者羰基α位（圖1a），例如經典的pinacol偶聯或者aldol縮合反應。近些年發展起來的過渡金屬催化C-H鍵活化策略為很多傳統有機化合物開闢了新的反應位點，然而酮的芳基C-H鍵位點與醛的反應仍存在下述挑戰：（1）與含氮官能團相比，酮羰基輔助過渡金屬實現芳基C-H 鍵活化的能力較弱；（2）C-H鍵活化後生成的碳-過渡金屬鍵(C-TM)的親核性較弱，對醛親核加成困難；（3）酮α位活潑C-H鍵容易和醛發生aldol縮合等副反應。

中科院化學所王從洋課題組一直致力於發展新型錳催化體系以直面合成化學中的挑戰（Acc. Chem. Res. 2018, 51，816-827）。在前期工作中，他們利用錳催化改變了酮和亞胺的傳統Mannich反應路徑，實現了酮芳基C-H鍵對亞胺的選擇性加成/環化反應（Nat. Commun. 2017, 8, 1169）。最近，該課題組進一步利用錳催化促進酮芳基C-H鍵活化和C=O鍵斷裂，實現了酮與醛的[3+2]脫氧環化反應，合成了一系列苯並異呋喃化合物及其衍生物（圖1b）。

圖1酮與醛反應的常規模式和錳催化新模式

作者首先對反應條件進行了考察，確定了以MnBr(CO)5（10 mol%）為催化劑， BPh3（1.0 當量）為添加劑，DME為溶劑的最佳反應條件。在該反應條件下，作者考察了底物的適用範圍（圖2）。雙芳基酮（3a-j）以及吸電子基團取代的芳基叔丁基酮（3k-3m）與具有不同電子和位阻效應的芳醛（3a-i）反應均能以良好的產率生成相應的苯並異呋喃產物。中性或者給電子基團取代的芳基叔丁基酮（4a-g）、芳基二級/一級烷基酮（4h-j）和醛反應生成的烷基取代苯並異呋喃產物在空氣中不穩定，作者通過引入後續的氧化過程，合成了一系列穩定的鄰苯二酮化合物。需要指出的是，酮導向的鄰位C-H鍵醯化反應仍未見報導。脂肪醛也可以很好的參與該反應生成相應的苯並異呋喃產物（圖3，3n-p），後續的D-A環加成/脫水反應或者氧化反應可分別得到萘類化合物（5a）和鄰苯二酮類化合物（4k, 4l）。

圖2底物範圍

圖3脂肪醛的反應

作者對反應機理進行了深入的研究，在此基礎上提出了可能的錳催化機制（圖4）。MnBr(CO)5和BPh3發生轉金屬過程生成PhMn(CO)5中間體，其和二苯甲酮1a進行配體交換/C-H鍵活化生成錳雜五元環Mn-I。經BPh2X (X= Ph, Br, OH)活化的苯甲醛2a插入Mn-I中的C-Mn鍵生成錳雜七元環Mn-II，接著發生分子內親核環化得到Mn-III，其中苯基從硼轉移到錳中心並與酮1a進行配體交換生成Mn-IV和環化中間體6。Mn-IV發生分子內C-H鍵活化再生Mn-I從而進入下一輪催化循環。環化中間體6芳構化得到最終產物3a。BPh3在該反應中發揮著多重作用，既作為轉金屬試劑促進酮的C-H鍵活化，又作為路易斯酸促進醛的插入過程。

圖4推測的反應機理

該研究利用錳催化開發了酮醛反應的新位點，實現了首例酮與醛的[3+2]脫氧環化反應，從簡單易得的原料合成了一系列苯並異呋喃和鄰苯二酮衍生物，這些骨架廣泛存在於天然產物和生物活性分子中，同時也是有機合成的重要轉換中間體。該工作以communication的形式發表在CCS Chemistry，並在「Just Published」欄目上線，第一作者是博士生劉婷。

文章詳情：

Manganese-Catalyzed Deoxygenative [3+2] Annulations of Ketones and Aldehydes via C–H Activation

Ting Liu, Yuanyuan Hu, Yunhui Yang, and Congyang Wang

Citation: CCS Chem. 2020, 2, 749–757

文章連結：https://doi.org/10.31635/ccschem.020.202000206

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