高度近視者配戴矯正部分度數角膜塑型鏡片:兩年隨機分派臨床實驗

研究目的：研究結合矯正部分近視的OK及在白天配戴矯正殘餘度數的眼鏡，對於減緩高度數近視兒童的近視加深速度是否有效？

研究方法：招募8~11歲等價球面度數至少-5.75D及近視度數-5.00D以上的高度近視兒童參與試驗，並隨機將他們分配成戴OK矯正部分近視的實驗組及戴一般眼鏡的對照組。實驗組的受試者雙眼在睡前配戴欲降度數為4.00D的客製化四弧設計鏡片，並於白天配戴單光眼鏡矯正殘餘度數讓受試者在白天能看得清楚。在六個月回診時，檢查者在不知受試者被分配在哪一組的前提下，以IOLMater 6測量所有受試者每一眼的眼軸長度。本研究註冊在

www.clinicaltriial.gov，識別碼為NCT00977236

研究結果：本研究共招募52位受試者並隨機分配至實驗組及對照組，實驗組有12位、對照組有16位受試者完成本研究。配戴2年後回診時測量未點睫狀肌麻痺液的殘餘度數並和第一個月回診(OK效果穩定後)的殘餘度數比較，兩年後加深的近視度數之中位數為0.13D；於對照組在研究結束後其近視度數加深的中位數為-1.00D。實驗組的眼軸增長0.19 ± 0.21 mm；對照組的眼軸增長0.51 ± 0.32 mm。(95% confidence interval, -0.55 to -0.12; unpaired t test, p = 0.005).

結論：本項單盲隨機分派研究顯示：對於高度近視的兒童，夜晚配戴矯正部分度數的OK片，並於白天配戴矯正殘餘度數的眼鏡，也能有效減緩近視加深的速度。兩組眼軸增加的長度相差63%。

在亞洲國家，兒童近視的惡化是個很重要的議題。Fan2等人的研究顯示在香港等價球面≧-6.00D的盛行率是1.19%。低度近視(-0.50~-2.99D)及高度近視者每年加深的近視度數分別是-0.63D及-0.71D。在許多研究也顯示高近視度數者的近視加深得較快2-4。玻璃體退化、青光眼及近視性黃斑部病變皆是與高度近視相關的併發症。目前許多學者仍在研究減緩近視度數加深的方法。

研究方法：本研究是一種幹預研究法，使用分層、隨機、平行組及單盲設計以調查近視兒童於睡前配戴OK並於白天配戴矯正殘餘度數單光眼鏡的實驗組與配戴單光眼鏡的對照組，於兩年後眼軸增加的長度。依年齡、性別分類受試者以最小化系統性誤差。以Excel的亂數產生器隨機分配受試者的組別，亂數分配的名單產生後，由一位非招募受試者或蒐集資料的獨立計畫成員確認分配到每一組的受試者人數是相同的。於檢查者確認受試者符合招募的條件後，這位成員才告知檢查者隨機分配的順序，然後檢查者依照隨機的分配給予受試者治療的處方。

本研究透過在當地的報紙刊登廣告及在香港理工大學的視光診所發傳單招募受試者，研究人員將口頭及書面告知符合條件的受試者及監護人研究的本質、好處及風險。本研究中關於醫學倫理的部分由香港理工大學視光學院研究委員會核准，研究的所有程序都依照2002年修訂的赫爾辛基宣言實施，並在實施研究前取得受試者及家長(法定代理人)簽署的告知同意書。

未回診、不符合試驗步驟、無法持續配戴OK片治療的受試者，皆被排除於本研究之外。本研究分別於2008年6月招募到第一位受試者及2010年1月招募到最後一位受試者，最後一次蒐集資料是在2012年的回診。本臨床試驗登錄在

www.clinicaltriial.gov，識別號為NCT00977236

受試者納入條件：表1列出本研究的受試者納入條件，只有8~11歲等價球面度數至少-5.75D及點睫狀肌麻痺液測出近視≧-5.00D的兒童才會被本研究招募。

表1：受試者納入條件

招募當天年紀在8~11歲的兒童

屈光不正

點睫狀肌麻痺液後任何一眼的等價球面度數-5.75D以上及近視度數-5.00D以上

視力

單眼最佳矯正視力0.8以上

眼睛健康狀況

無雙眼視覺問題

無可能會影響視覺或視覺發展的眼睛問題，例如：角膜受傷或眼瞼下垂

無配戴OK片的禁忌症

身體健康狀況

無可能會影響視覺或使度數惡化的全身性疾病，例如：需長期服藥的甲狀腺機能亢進或Steven Johnson。

其他限制

之前未接受過近視治療，例如：屈光手術

若被分派到實驗組，願意遵照醫囑配戴OK片，並於開始治療後每月到香港理工大學的視光診所回診直到24個月之後

願意依照規定回診

樣本數：為了估計本研究的樣本數，研究人員依據LORIC11的標準差將統計檢驗力定為80%以及兩組眼軸長0.3 mm(0.75D)用來發覺兩組的差異，以雙尾檢定0.05為顯著水準，計算出每組樣本數至少應有14位受試者，而考量到可能會有受試者中途退出研究，總共至少需招募40位的受試者。

研究使用的鏡片及藥水：在實驗組每隻眼睛的鏡片參數是以製造廠的軟體決定(EyeLite, Procornea Ltd, The Netherlands)，所有鏡片最初的欲降度數皆為4.00D，以降低配戴者-4.00D的近視。當OK治療的效果穩定後，即兩次連續間隔一周的回診，在近視度數及角膜曲率的改變不超過0.50D，若近視減少的度數低於3.25D，研究人員就會為受試者訂製降更高度數的鏡片，直到無更進一步的改善為止。然後受試者就配戴之前的鏡片，即讓受試者配戴最少欲降度數達到降最多度數的鏡片。

鏡片規格及使用的藥水如表2所示，本研究採用的藥水皆為日本目立康的產品：浸泡及消毒使用的是目立康五合一多功能護理液(Menicare Plus)、每日清潔鏡片使用的是Menicon O2 Care、每周去蛋白使用的是目立康去蛋白酵素液(Menicon Progent)，所有的藥水在開封後一個月後更新。在每位受試者達成欲降的度數之後，研究人員會再訂一副相同參數的鏡片做為備片或在需要時當成每年定期更換的鏡片。所有的受試者皆需學會如何以手指且不依靠吸棒及父母的協助戴上及取下鏡片。在OK鏡片的矯正效果穩定後，研究人員會給所有的受試者一副在白天用來矯正殘餘度數的眼鏡。

眼鏡：在對照組，研究人員給予受試者最大正度數能達到最佳視力的單光眼鏡，而受試者被要求在醒著的時候戴著這副眼鏡；在實驗組，於白天配戴一副單光眼鏡矯正殘餘度數。

研究開始後，對照組的受試者若在之後的回診測到的近視或散光較參加研究前的近視或散光加深超過0.50D，就於該次回診時更換新眼鏡；而實驗組的受試者，若在之後的回診測到的近視或散光較配戴OK一個月效果穩定後測到的殘餘近視或散光加深超過0.50D，就於該次回診時更換新眼鏡；

檢查行程表及過程：所有被招募來參加研究的受試者，皆需在研究開始前、開始後每六個月及滿兩年時的回診測量點及未點睫狀肌麻痺液的度數。實驗組還需於拿到鏡片後額外再回診三次，分別是戴鏡片後的第一個早上、戴鏡片後一周及戴鏡片後一個月，以評估/確認鏡片的效果，請參照圖1。研究期間並提供額外的照護諮詢服務。

在研究期間，除了測量眼軸長度外，所有的測量皆由同一檢查者實施。測量眼軸長度由一位不知受試者組別的檢查者實施。所有的測量皆於雙眼進行，但本研究只分析右眼的資料。

盲化：為了消除檢查人員對近視加深的偏見，本研究採單盲設計。這位未參與照護病人的不知情檢查者只負責測量及記錄眼軸長度。

眼科檢查：點睫狀肌麻痺液的評估包含他覺式及自覺式的驗光、眼軸長度測量及眼底檢查。這些評估在研究開始前及開始後每六個月的回診，於每次未點睫狀肌麻痺液的檢查後執行，請參照表3。

受試者於檢查前先點一滴濃度0.5%的麻醉劑(proparacaine; Alcaine; Alcon-Couvreur, Puurs, Belgium)，一分鐘後再點一滴濃度1.0%的短效睫狀肌麻痺劑(tropicamide; Mydriacyl; Alcon-Couvreur)，再過五分鐘後點一滴短效睫狀肌麻痺劑(cyclopentolate; Cyclogy; Alcon-Couvreur)。30分鐘後，當檢查人員確認受試者無瞳孔反應且調節幅輳小於2.00D時，就可開始執行睫狀肌麻痺後的測量。

他覺式驗光是使用Shin-Nippon Open field 5500K的電腦驗光儀(Ajinomoto Trading Inc., Japan)，這臺電腦驗光機提供球面及柱面度數的平均值，檢查人員執行三次球面及柱面度數差異不超過0.25D的測量，計算三次的平均值並使用來分析。在亮度400 Lux的診間執行自覺式驗光，並以最多正度數達到最佳視力的處方為結果。以EDTRS視力表 2000(Precision Vision, LaSalle, IL)測量高及低對比的視力，本研究使用三種高對比(第一種測量右眼、第二種測量左眼、第三種測量雙眼)及一種低對比的視力表，先以高對比的視力表測量受試者平時及最佳視力、再以低對比的視力表測量受試者平時及最佳視力。每次評估都先測量右眼、再來左眼，最後是雙眼的慣用視力。

以Topcon SL7 and Topcon IMAGEnet (Topcon Corporation, Japan)執行所有受試者眼球前半部的檢查及鏡片配適的評估。以Efron grading scale分級所有受試者的角膜徵象，必要時配合照片評估。

在受試者的睫狀肌麻痺後，於研究開始前及開始後每六個月的回診時，由不知情的檢查人員以Zeiss IOLMaster (Carl Zeiss Meditec, Inc.)測量受試者的眼軸長，在上述的回診中，不知情的檢查者依廠商的建議只取最初五次的測量值，這五次測量值之間的差距皆在0.02 mm，研究人員以測量數據的平均值來分析。

研究人員於研究開始前及開始後每六個月的回診時以Medmont E300 (Medmont International Pty Ltd, Australia)為所有受試者實施角膜地形圖的檢查。Medmont E300會依據中心定位、對焦及晃動程度為每一張拍到的影像評分，依照原廠的建議，研究人員只儲存每次回診時在每隻眼拍到98分以上的影像檔案。

資料處理方式：因為受試者的年齡、治療前後自覺式驗光的近視度數及慣用視力這些資料並非常態分佈，故使用無母數統計分析資料;角膜厚度、眼軸長度、平K、陡K這些資料皆為常態分佈，故使用有母數統計分析資料。當研究人員執行多重檢定時，以Bonferroni校正將顯著水準設為0.05，非高斯分佈的資料將以中位數及範圍呈現在研究報告中；常態分佈的資料則以平均數±標準差顯示在研究報告中。

研究結果：從79位招募來的受試者中篩選出52位符合條件的受試者，並將這52位受試者於研究開始前的那次檢查隨機分配到實驗及對照組。配戴鏡片第一個月後，每一組只剩19位受試者，研究結束後，完成這項研究的受試者在對照組只剩16位、實驗組只剩12位，請參照圖2。

研究前受試者之間的人口統計學資料無顯著差異(Mann-Whitney U tests, p = 0.05)，且完成研究及未完成研究的受試者之眼睛特徵在統計上也無顯著差異。請參照表4。

研究的統計檢定力：基於樣本數及眼軸長改變的結果，此篇研究的統計檢定力為85%，(95% confidence interval [CI], -0.55 to -0.12; unpaired t test, p = 0.005) (G*Power 3.0)

完成研究的受試者在研究開始前的資料：表四也顯示兩組完成此研究的受試者在研究開始前的資料概要。實驗組的年齡介於9~11歲，中位數為10歲；對照組的年齡介於8~11歲，中位數為10歲。兩組間的眼軸長度、平K、陡K及角膜厚度，在統計上無顯著差異(unpaired t tests, 0.49 <p< 0.86)。兩組間於年齡、點睫狀肌麻痺液前後自覺式驗光的近視、散光度數、高、低對比的最佳矯正視力，皆在統計上無顯著差異(Mann-Whitney U tests, 0.10 < p < 0.73)。

兩組間眼睛健康狀況是相當的(Fisher exact test, 0.175 < p < 1.000)。請參照表五。兩組間各有兩位受試者在研究期間發現角膜染色，但嚴重程度皆未超過第一級。

屈光不正的改變：兩年間的近視及散光的改變分別顯示於表6及圖3。

在對照組，有五位受試者於研究期間需更換一次眼鏡：6個月回診時有2位、12個月回診時也有2位、18個月回診時還有1位；而在實驗組，於研究期間，鏡片的欲降度數或白天配戴的眼鏡皆未改變。

隨著時間的過去，對照組的近視有顯著的增加(Friedman tests, p < 0.001)。研究結束後，對照組近視增加的範圍介於-2.50D~0.50D，中位數為-1.00D；而在實驗組，和第一個月(鏡片效果穩定後)未點睫狀肌麻痺液的殘餘度數相比，兩年後未點睫狀肌麻痺液的殘餘度數之改變範圍介於-0.75D~1.00D，中位數是-0.13D。任一組的散光度數於兩年間皆未發現在統計上有顯著的差異(Mann-Whitney U tests with Bonferroni correction, 0.041 < p < 0.290)。

隨著時間的過去，兩組間高低對比的最佳矯正視力在統計上無顯著差異(Friedman tests, 0.099 < p < 0.585)，且在每次回診時兩組間高低對比的最佳矯正視力也在統計上無顯著差異(Mann-Whitney U tests, 0.093 < p < 0.586)。

眼睛健康狀況：每次回診時，兩組中皆發現一些受試者有角膜染色的現象，但通常在實驗組發生的機率較高，請參照表5。然而於兩年間在所有受試者身上觀察到的角膜染色的差異在統計上無顯著差異(皆為第一級的角膜染色)。(Fisher exact tests, 0.175 < p < 1.000)。完成研究的兩組受試者皆未發生其他不良事件。

6個月回診時，研究人員發現實驗組中92%的受試者有色素性角膜弧(可逆性17)，一年後回診時，所有實驗組的受試者都被發現有色素性角膜弧，色素性角膜弧的強度在監測期間逐漸增加。這些色素性角膜弧並未影響配戴者的裸視且配戴者也未抱怨色素性角膜弧18-20。

於6個月、18個月及24個月回診時，研究人員發現兩組間角膜的厚度在統計上有顯著差異(Mann-Whitney U tests,三次p值分別為 0.011、0.026及0.026)，請參照圖4。於研究期間，不同回診時間的組內差異在統計上無明顯不同(Friedman tests,

p = 0.359 [實驗組]; p = 0.474 [對照組])。

色素性角膜弧(Pigmented arc)

鏡片黏附及更換：實驗組中無受試者抱怨鏡片黏附，所有受試者在12個月的那次回診皆更換鏡片(每年定期更換)，除了其中一位受試者在6個月那次的回診時鏡片破損之外。因為研究人員在受試者的OK治療效果穩定後，皆會再訂一副備用鏡片，這位受試者於研究進行期間，就額外多更換了一次鏡片。

眼軸改變：兩組受試者的眼軸在監測的兩年期間皆變長，但以不同的速度，請參照圖5。相較於對照組，實驗組的長度明顯減少約63% (95% CI, -0.55 to -0.12; unpaired t test, p = 0.005)，兩年的監測期結束後，實驗組的眼軸平均增長約0.19 ± 0.21 mm；對照組的眼軸平均增長約0.51 ± 0.32 mm。

討論：和之前研究中低度近視的研究11-15(請參照圖6)相比，本研究顯示最高減緩近視度數加深的速度(63%)。雖然每組的樣本數太小，但本研究在0.05顯著水準下仍有85%的統計檢定力，據我們所知，本篇是第一篇針對高度近視兒童的單盲、隨機分派性近視控制研究。本篇研究觀察到的高近視控制率，可能是因為在實驗組中相對較高的欲降度數所造成，即在研究期間，實驗組中受試者減少的近視度數之中位數為4.00D，請參照圖3。

已有研究指出近視者若在周邊視野區為遠視狀態，可能會觸發眼軸增長21,22。這個理論的假設是：相較於正視及遠視者，近視者在關於軸性屈光方面，在周邊視網膜呈現較多的相對性遠視失焦，這種在周邊視野區呈現的遠視可能會促使眼軸增長。對配戴OK片者而言，中央角膜變平以減少近視度數；而中周邊角膜變陡，形成一個能在近視者身上增加周邊視野區近視的環。OK片在角膜表面創造近視的周邊環，將會導致周邊視野區的遠視減少，而這可能減少眼軸的增長，減緩近視度數加深21-26。

在本篇研究中，實驗組的受試者皆配戴欲降度數4.00D的OK片，這些受試者中周邊角膜的變化會比之前研究中、低度近視者的變化11-15更明顯。需再進一步研究以確認周邊屈光在近視度數加深及角膜塑型術的角色。

和之前其他於中國兒童身上執行研究的對照組相比，本篇配戴單光眼鏡的對照組，於兩年的監測期間所增長的眼軸較短11,14,15。這可能是因為本篇受試者的年紀較大(平均年齡為10歲)。

在LORIC11那篇研究發現：治療前的等價球面度數和玻璃體腔深度的增加有微弱的關係。依據玻璃體腔深的改變，配戴OK片的實驗組中度數越深者，其在兩年後玻璃體腔深度增加得越慢(R2= 0.30)；而在配戴眼鏡的對照組中度數越深者，其在兩年後玻璃體腔深度增加得越快(R2= 0.34)。Kakita14等人的研究只有在配戴OK的高度近視者身上發現其眼軸長的改變和戴OK前的近視度數相關。但Cho及Cheung15在ROMIO這篇研究中卻發現，眼軸長的變化和戴OK前的近視度數無關。在本篇研究中，研究人員也未發現兩組間受試者於執行研究前的等價球面度數及增加的眼軸長度有相關性，對照組的相關係數為(R2= 0.08)；實驗組的相關係數為(R2= 0.06)，亦即無法依照每位受試者於執行研究前的等價球面度數來預測其眼軸長改變的量。

配戴鏡片一個月後，實驗組只有12位受試者、對照組只有16位受試者完成研究。試驗中輟率在實驗組為37%、在對照組為16%。完成及放棄試驗的受試者間於執行研究前的參數在統計上並無顯著差異。但本篇研究的中輟率較其他研究11,12,14,15高。

Cho11等人的研究顯示放棄試驗的有50%是因角膜染色之類的併發症，而在Walline12等人的研究表示實驗組中放棄試驗的有30%是因未回診，Kakita14等人的研究指出，在他們招募的45位實驗組的受試者，只有3位放棄試驗，其中二位是不滿意白天的裸視、另一位則是未回診。Cho及 Cheung15的研究顯示，配戴OK片的中輟率為27%，主要原因是未回診(10%)。在本篇研究，實驗組中輟的主因是受試者(父母)無法依照研究人員的要求密集地回診。雖然在臨床上並不顯著，但因為實驗組角膜染色發生的頻率較高，為了確保配戴ok片的安全性，研究人員安排受試者於非排定的行程回診。有四位受試者因無法配合回診的要求而退出試驗。雖然研究人員於試驗完成後，額外提供這些中輟試驗的受試者回診的服務以追蹤他們近視度數加深的狀況。但這些受試者都去找之前幫他們配OK的醫師並拒絶額外的回來檢查。

在研究期間，實驗組中有兩位受試者出現非預定的眼睛徵象，所以他們也退出了試驗。其中一位受試者於12個月的回診出現第二級的周邊角膜染色。染色發生在上皮，且角膜於隔天就復原。然而受試者的父母仍會憂心並決定中止參與試驗。另一位受試者則是於18個月的回診時於雙眼發現角膜混濁，研究人員立即轉診給眼科醫師治療，但受試者的父母太忙，以致於在兩個月後才帶受試者去看眼科，眼科醫師認為受試者的角膜混濁可能是因為過敏，與配戴OK片無關。而在受試者被帶去看眼科的兩個月期間，研究人員監控他的眼睛健康，並未發現有任何變化。在這兩個月期間，受試者的角膜回復到配戴OK前的弧度，且未發生任何併發症。雖然眼科醫師認為這位受試者可以再繼續接受OK治療，但受試者並未回來參加試驗，故也未於18及24個月時回診收集資料。所以研究人員也將這位受試者排除。

某些研究27-30發現對於中低度近視者而言，增加OK的配戴會有增加角膜染色的傾向，但皆為第一級的染色。本篇研究的結果和之前的發現27-30一致，但只在鏡片效果穩定之前。相對於那些研究27-30，本篇研究於試驗期間並未發現兩組受試者在接下來回診的角膜染色發生率有顯著差異。

本篇研究中，於戴鏡一個月回診時，在實驗組發現32%的受試者有色素性角膜弧、而在戴鏡6個月及12個月後，色素性角膜弧的發生率分別達到92%及100%。Cho31等人第一次在配戴OK片的中國兒童身上看到這個現象，他們發現高度數的受試者於配戴OK片一周後出現色素性角膜弧。在另一篇研究，Cho32等人發現低近視受試者於配戴OK片3個月後出現色素性角膜弧的機率為27%。他們發現色素性角膜弧的發生率和明顯程度與受試者配戴OK前的近視度數、等價球面度數、欲降度數、實際減少的近視度數及中央角膜曲率的變化相關。有人認為角膜中周邊的色素性角膜弧是因為鏡片反轉弧區及陡峭的角膜曲率變化使鏡片下能儲存更多的淚水而形成的32。和之前較淺度數的受試者配戴欲降度數較少的鏡片相比，本篇研究所有的受試者都配戴欲降度數4.00D的鏡片，使得中周邊角膜大幅變陡，在相對較短的時間內於角膜地形圖產生更明顯的變化。這或許能說明本篇研究色素性角膜弧的發生率較高的原因。

在本篇研究，研究人員未發現兩組間高、低對比的最佳矯正視力於任何一次的回診在統計上有顯著差異。之前的研究33,34發現配戴OK的低對比裸視明顯較差。此研究之目的並非讓隨機配戴OK片的受試者完全減少其屈光不正，所有實驗組的受試者必須在白天配戴矯正其殘餘度數的眼鏡，我們的研究結果顯示在這些受試者中，當鏡片矯正效果穩定後，受試者每次回診的高、低對比最佳矯正視力都是穩定且相當的，他們的最佳矯正視力也可匹敵對照組的最佳矯正視力。

在實驗組中結合夜晚配戴矯正部分度數的OK，及白天配戴矯正殘餘度數的眼鏡使受試者在監控的兩年期間有穩定的視力。雖然我們沒有做正式的問卷調查，但所有的兒童及父母在研究結束後皆傾向維持原來的矯正方式。父母親在研究結束後都很感謝研究人員，因為在這2年間受試者都不需要更換OK及眼鏡處方，除了其中一位受試者在第18個月回診時因近視加深超過75度而更換眼鏡處方之外。所有招募進來參加試驗的受試者都需自己處理鏡片，包含戴上、取下及清潔鏡片，所有受試者都有能力且很努力完成這些事，雖然有一片被洗破。這位受試者並不需停戴鏡片，因為在鏡片效果穩定後，研究人員已為受試者訂了一副備用鏡片。

研究的限制：本研究的限制之一是樣本數相對較小，導致實驗組出現較高的中輟率，大部分配戴OK的受試者或許會因為副作用及無法密集的回診而退出試驗；而在對照組的受試者則是因父母為尋找更有效的近視控制方法而退出試驗，雖然暖身期及其他動機可能在未來的研究可最小化退出研究的人數。即使有這些限制，本研究的結論仍然支持Cho 和 Cheung15的研究結論，配戴OK片能控制近視度數，若有能讓高近視度數者配戴的OK新設計，就可建議受試者配戴完全矯正度數的OK片，因為如果白天不用戴眼鏡，受試者會覺得更方便。

結論：本篇單盲隨機分派研究的結果建議，對於高度近視兒童，結合夜晚配戴矯正部分近視的OK片及在白天配戴矯正殘餘度數的眼鏡來達到減緩近視度數加深及控制近視的目的，是一種安全且可行的方法。因為在執行本篇研究的兩年期間，實驗組受試者眼軸的增長比對照組少了63%。

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