星形膠質細胞能夠對炎症信號作出反應並促進炎症，參與調控生理狀態和病理狀態下神經系統的多個生命進程。星形膠質細胞與中樞神經系統（CNS）中常駐或浸潤細胞之間的互相作用在組織生理學和病理學中起著重要作用，但是這其中涉及的機制尚未完全闡明。
在這篇綜述中，作者概述了星形膠質細胞在CNS炎症中的多方面作用，重點介紹了星形膠質細胞亞群及對其進行調控的最新發現，探討了神經炎症和神經變性背景下中星形膠質細胞與其他細胞之間的互作機制，並討論了這些互作如何影響病理結局。
CNS炎症中的星形膠質細胞
在炎症過程中，星形膠質細胞信號傳導途徑聚焦於常見的下遊轉錄調節因子上，例如，NF-kB異二聚體的核轉運是星形膠質細胞活化的關鍵步驟，促進自身免疫脊髓炎(EAE)和其他CNS病理發展。NF-kB的核轉運受多種途徑調節，可廣泛分為NF-kB活化的驅動因子和抑制因子。星形膠質細胞中NF-kB的核轉運由促炎刺激所觸發，例如TNF-α、IL-1b和IL-17、ROS、吞噬細胞髓磷脂、Toll樣受體以及其他與CNS炎症相關的因素（圖1）。
此外， 1-磷酸鞘氨醇（S1P）也驅動NF-kB活化（圖1）。S1P是一種由神經醯胺產生的生物活性磷脂，可控制幾種細胞類型的增殖以及白細胞從淋巴組織向循環系統的遷移。星形膠質細胞被激活後會上調鞘脂受體S1PR1的表達，並且條件性敲除星形膠質細胞中的S1PR1能夠降低EAE嚴重程度，促進神經元存活。
圖1 CNS炎症下的星形細胞信號轉導
由另一種神經醯胺衍生的鞘脂乳醯——乳糖神經醯胺（LacCer），也參與了CNS炎症過程中星形膠質細胞反應的調節。LacCer的合成受到b-1,4-半乳糖基轉移酶6（B4GALT6）的催化，而該酶的表達又受NF-kB的控制（圖1）。
活化星形膠質細胞產生的LacCer促進幹擾素調節因子1（IRF-1）和NF-kB募集到Ccl2、Csf2和Nos2的啟動子區域，進而誘導細胞因子的生成、小膠質細胞活化和促炎性單核細胞募集。選擇性抑制星形膠質細胞中的B4GALT6能夠阻遏這一作用，並減少了促炎性單核細胞在CNS中的浸潤，共同突顯了星形膠質鞘脂信號在CNS炎症中的重要作用。
因此，多種機制都選擇了限制星形膠質細胞中NF-kB的激活來阻止星形膠質細胞的異常激活，這些機制之一涉及到了配體激活的轉錄因子芳烴受體（AHR）。飲食中的AHR可以通過幾種機制限制NF-kB信號傳導，包括由細胞因子信號傳導抑制因子2（SOCS2）介導的機制，以及AHR與NF-kB亞基RelA和RelB的直接二聚化作用。腸道菌群對飲食中色氨酸的代謝是AHR激動劑的重要生理來源，因此色氨酸的飲食代謝物抑制星形膠質細胞中的NF-kB信號傳導並以AHR依賴性方式限制CNS炎症。
星形膠質細胞中Ahr的特異性失活會惡化EAE，並增加促炎性細胞因子（IL-6、IL-12、IL-23、GM-CSF和NO）、趨化因子（CCL2、CCL20和CXCL10）以及星形膠質細胞反應性有關的分子（波形蛋白和GFAP）等的表達。
CNS炎症中星形膠質細胞與其他細胞之間的互作
星形膠質細胞和其他神經膠質細胞（包括小膠質細胞和少突膠質細胞）形成並維持高度可控的微環境，這對於CNS中高效的神經元功能至關重要。
小膠質細胞
星形膠質細胞和小膠質細胞之間通過分泌多種細胞因子和炎性介質來調節中樞神經系統炎症。例如，脂多糖（LPS）激活的小膠質細胞在反應性星形膠質細胞中誘導神經毒性表型，小膠質細胞分泌的IL-1a、TNF-a和補體成分1q（C1q）誘導了星形膠質細胞的轉錄反應，使其產生尚未確定的神經毒性因子，降低了吞噬細胞活性以及神經營養因子的表達（圖2A）。
此外， 研究發現小膠質細胞中的AHR信號傳導通過調節VEGF-B和TGF-α的小膠質細胞表達來調節星形膠質細胞促炎基因（Ccl2、Il1b、Nos2）的表達（圖2A）。小膠質細胞VEGF-B通過FLT-1信號增強星形膠質細胞中NF-kB的轉運，以調控NF-κB在EAE中的致病活性，而TGF-α通過星形膠質細胞中的ErbB1受體來減緩EAE的病程並誘導神經保護因子的產生。
小膠質細胞主動控制星形膠質細胞在神經炎症中的其他機制包括通過C-X-C趨化因子受體4型（CXCR4）傳遞的基質細胞衍生因子（SDF）1a信號，存在TNF-α時，SDF1a-CXCR4信號傳導會增加細胞內Ca2 +水平和星形膠質細胞穀氨酸釋放。小膠質細胞TNF-α的產生促進星形膠質細胞穀氨酸的釋放，從而增強神經元的興奮性毒性（圖2B）。
此外，更重要的是要考慮星形膠質細胞對小膠質細胞的相互調節。GM-CSF是一種已知的小膠質細胞活化調節劑，由星形膠質細胞產生的，參與了許多對EAE發育至關重要的促炎過程。按照這一思路，可以證明反應性星形膠質細胞中B4GALT6 / LacCer依賴性信號傳導通過產生GM-CSF來調節小膠質細胞和CNS浸潤的單核細胞中的轉錄程序（圖2A）。
少突膠質細胞
少突膠質細胞通常被認為是免疫惰性的，是病原性神經膠質和免疫細胞反應的旁觀者。但是，最近一些研究表明少突膠質細胞在中樞神經系統免疫調節中起積極作用。少突膠質細胞表達多種受體，這些受體對星形膠質細胞分泌的炎症刺激有反應，反之亦然，但是兩者之間的互作機制還沒有闡明。
從神經炎症的體外和體內模型實驗發現，活化星形膠質細胞通過TNF、Fas配體（FasL）和穀氨酸的分泌促進少突膠質細胞的凋亡，從而導致髓鞘再生減少、髓鞘清除率降低，進而引起神經元死亡（圖2B）。相反，星形膠質細胞還可以通過分泌CXCL1，IL-8和CCL-2來募集少突膠質細胞祖細胞（OPCs）到炎症區域，從而促進神經保護性少突膠質細胞的功能（圖2B）。
這些星形膠質細胞活性與睫狀神經營養因子（CNTF）的產生一起促進了OPCs分化為成熟的髓鞘細胞，從而增加了CNS炎症區域的髓鞘再生，因此有助於恢復神經傳導。
其他研究表明，少突膠質細胞通過髓鞘以外的其他機制促進中樞神經系統炎症，例如少突膠質細胞參與吞噬作用、抗原呈遞以及促使記憶和效應CD4+T細胞的激活。少突膠質細胞還分泌促炎細胞因子IL-1b、CCL-2、IL-17和IL-6，它們在星形膠質細胞中誘導NF-kB信號傳導並導致炎症發生（圖2B）。另外，少突膠質細胞通過至少部分地與星形膠質細胞的終板競爭導致緊密連接完整性的下調，從而破壞BBB的完整性，進而導致CNS炎症。
神經元
儘管最初星形膠質細胞被認為是「大腦中的膠水」，提供了神經元功能所必需的結構支架，但現在大量證據表明星形膠質細胞與神經元的相互作用遠遠超出了簡單的結構輔助概念。
CNS炎症期間星形膠質細胞中NF-kB信號的激活會觸發NO的產生，表明NO過量時對神經元有不利影響。儘管BDNF和NO在生理條件下可促進神經元存活，但BDNF水平升高及星形膠質細胞上TrkB受體的上調會導致體外NO過量產生，因此NO介導了神經毒性（圖1和2B）。
除了NO介導的神經毒性外，反應性星形膠質細胞還可通過對神經遞質的攝取和釋放的控制不足導致神經元死亡。這種作用有一部分是受神經炎症期間小膠質細胞依賴CXCR4的釋放過量穀氨酸所調節的，最終會導致興奮性毒性和神經元丟失（圖2B）。
星形膠質細胞在興奮性毒性中的其他作用包括在神經炎症模型、AD和ALS中降低穀氨酸攝取轉運蛋白GLAST和GLT-1的表達，以及在HD中減少GABA能神經傳遞，表明在多種疾病中，神經膠質遞質循環的改變是導致神經變性的常見機制。
除了細胞毒性物質的過度分泌和神經遞質的攝取和釋放失調外，星形膠質細胞和神經元之間的代謝串擾改變也影響了MS和其他疾病的神經變性。LacCer誘導的cPLA2與MAVS的結合破壞了MAVS與HK2複合物，從而降低了糖酵解和乳酸的產生（圖1）。當星形膠質細胞對神經元代謝支持降低就會加劇神經變性，在AD、PD、HD和ALS等疾病中也觀察到了星形膠質細胞與神經元之間代謝耦合失調的類似現象。這種星形膠質細胞引發的神經毒性可以與特定神經環路中星形膠質細胞調節異常的行為進行協同作用，可能導致並擴大神經系統的功能失常。
內皮細胞
星形膠質細胞和內皮細胞充當CNS的守門員，它們的交聯對限制白細胞向實質細胞的遷移至關重要。在神經炎症的情況下，星形膠質細胞和內皮細胞之間的雙向通訊會促進BBB的滲漏並允許外周免疫細胞的浸潤。
星形膠質細胞中的VEGF-A產生可應答IL-1b（一種由激活的小膠質細胞在神經炎症過程中產生的細胞因子）而上調。VEGF-A誘導內皮細胞中eNOS依賴的緊密連接蛋白claudin-5（Cldn5）和閉鎖蛋白（Ocln）表達下調，最終破壞緊密接頭和BBB完整性。
星形膠質細胞還產生在炎症條件下增強BBB完整性的因子，如一種在發育和成年期間起著重要作用的形態發生素Shh。值得注意的是，在MS脫髓鞘病變周圍檢測到SHH +免疫反應性星形膠質細胞，並且內皮細胞中SHH受體的表達上調。
外周免疫細胞
星形膠質細胞是神經炎症期間CNS浸潤白細胞遇到的第一個CNS常駐細胞。 CCL2和CXCL10是活化的星形膠質細胞分泌的趨化因子，控制血管周白細胞向CNS募集（圖2C）。CCL2和CXCL10均受NF-kB的控制，星形膠質細胞通過CCL2和CXCL10信號傳導分子來控制單核細胞、巨噬細胞和T細胞向CNS募集，而星形膠質細胞衍生的CXCL12則調節致病性B細胞的募集。
此外，一旦白細胞進入CNS實質中，星形膠質細胞就可以感知並響應各種炎症信號。例如，T輔助細胞1（TH1）衍生的IFN-g上調星形膠質細胞中IFNGR1和MHCⅡ的表達，從而使其充當非專業的抗原呈遞細胞。
圖2 CNS炎症下星形膠質細胞與其他細胞的互作（A：星形膠質細胞與小膠質細胞之間的雙向互作；B：星形膠質細胞招募少突膠質細胞並對促炎介質作出反應；C：星形膠質細胞募集白細胞並與內皮細胞互作來增強BBB通透性和促進白細胞滲透）
由致病性TH1和TH17細胞產生的IL-17和GM-CSF激活星形膠質細胞中的促炎性轉錄程序（圖2C）。在正反饋迴路中，星形膠質細胞可對浸潤性淋巴細胞所分泌的促炎細胞因子產生反應，產生趨化因子，進一步吸引外周免疫細胞進入CNS，最終導致慢性CNS炎症和神經變性。
當外周白細胞被募集到CNS中，還會被星形膠質細胞控制。激活的星形膠質細胞通過caspase信號傳導上調FasL的表達以誘導浸潤性淋巴細胞的死亡。對此，Krumbholz及其同事提出了一種相反的機制，即星形膠質細胞來源的B細胞活化因子（BAFF）對炎症疾病和原發性B細胞淋巴瘤中B細胞的存活起著支持作用。BAFF由人星形膠質細胞表達，並且在MS患者的腦脊液中檢測到BAFF水平升高。
星形膠質細胞對T細胞和B細胞存活的這些相反作用與EAE早期和晚期的星形膠質細胞靶向研究一致，因此突出了其在疾病中功能的時間依賴性（可能與疾病過程中不同激活狀態的主導性有關）。雖然在早期階段敲降星形膠質細胞可能會阻止其誘導的浸潤性白細胞死亡，並因此允許外周免疫細胞在CNS中擴散，但在後期階段星形膠質細胞的缺失可能反過來阻礙致病性B細胞功能並降低CNS炎症。
星形膠質細胞的表觀遺傳學改變
長期暴露於炎症信號以及與CNS駐留細胞和非駐留細胞的互作會改變星形膠質細胞的轉錄程序，誘導通過表觀遺傳修飾獲得的穩定的「記憶」反應。由於表觀遺傳修飾改變可以穩定CNS駐留細胞中的致病活化狀態，也許可以提供新的治療靶標。
在炎症環境下，「記憶」通常與T細胞和B細胞對相同抗原重複接觸的反應有關。因此，第一次遇到刺激（「啟動」）會引起轉錄修飾，隨後在遇到相同刺激時會引起不同數量和質量的反應。免疫記憶可以表現為「免疫訓練」，表示對再刺激的反應增強且多樣化，又或者可以表現為「免疫耐受」，其表示繼發刺激後的反應減弱。支持訓練性免疫的表觀遺傳過程可以大致分為組蛋白修飾和DNA甲基化。
組蛋白修飾
組蛋白甲基化和乙醯化與中樞神經系統炎症中星形膠質細胞的控制有關。研究發現在衰老過程中，腦動脈阻塞導致H3K4me3組蛋白甲基化標記（轉錄增強子）增加，而H3K9me3（轉錄阻遏物）水平降低，因此表明轉錄活性整體增加。通路分析檢測到與更高的H3K4me3水平相關的VEGF信號傳導增加，而組蛋白脫乙醯基酶（HDAC）表達下降，表明星形膠質細胞衍生的VEGF對內皮細胞功能和BBB通透性具有長期影響。
另外，小膠質細胞和星形膠質細胞的激活誘導核受體相關1（Nurr1）轉錄因子、輔阻遏物複合體CoREST和NF-kB募集到控制促炎基因表達的靶點。在小膠質細胞和星形膠質細胞中促炎介質表達的轉錄抑制導致了促炎反應和神經毒性的協同擴增。 HDAC1是CoREST複合體的成分。因此，星形膠質細胞和小膠質細胞之間的Nurr1介導的負反饋迴路可能參與炎症反應長期抑制。
甲基化修飾
在星形膠質細胞發育過程中，DNA甲基化受到嚴格調節。利用scRNA-seq鑑定了在EAE和MS中擴增的一類星形膠質細胞亞群，其特徵是與神經保護性星形膠質細胞功能相關的轉錄因子NRF2的激活減少。後續的基因組分析確定了MAFG（小MAF蛋白家族的基本區域和亮氨酸拉鏈（bZIP）型轉錄因子）是活化星形膠質細胞中NRF2信號的負調節劑。
圖3 CNS炎症過程中促炎細胞因子誘導抑制NRF2信號因子的表觀遺傳修飾（左：初始暴露於炎症環境，星形膠質細胞上調MAFG同二聚體形成，該同二聚體成功競爭MAFG / NRF2異二聚體與控制NRF2信號傳導的轉錄反應元件的結合。右：MAT2a與MAFG協同作用並誘導DNA甲基化，從而限制了染色質的可及性。這些表觀遺傳修飾共同抑制了NRF2驅動的NF-kB信號傳導抑制，並導致持續的炎症。）
MAFG與NRF2異源二聚體誘導NRF2驅動的基因表達，但MAFG同二聚體競爭MAFG / NRF2響應元件以抑制NRF2信號傳導（圖3）。此外，MAFG與蛋氨酸腺苷基轉移酶IIa（MAT2a）協同作用，後者參與DNA甲基化底物的合成，並且已發現其與小MAF蛋白協同作用充當轉錄阻遏物（圖3）。
值得注意的是，募集到CNS的促炎T細胞產生的GM-CSF在星形膠質細胞中促進MAFG / MAT2a信號傳導，這表明星形膠質細胞與T細胞之間的互作在CNS炎症條件下調控該星形膠質細胞亞群的表觀遺傳程序（圖3）。
結語
星形膠質細胞生物學的中心問題是星形膠質細胞異質性的程度。此外，還需要新技術來廣泛表徵所涉及的星形膠質細胞亞群、它們之間的細胞互作以及在特定的CNS微環境中是什麼定義以及它們的位置與作用。更重要的是全面了解星形膠質細胞網絡。在生理和病理狀態下，星形膠質細胞如何與神經元、其他膠質細胞和免疫細胞進行互作，其中的功能和結構連接圖譜還有待闡述。
總之，神經膠質生物學的未來將取決於多種高通量技術的整合，從而定義整個CNS中星形膠質細胞亞群的位置、可塑性、連通性、調控以及功能。
編譯作者：Sybil（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）