Hrd1泛素連接酶複合物介導內質網相關蛋白降解的結構基礎

2020-12-17 科學網

Hrd1泛素連接酶複合物介導內質網相關蛋白降解的結構基礎

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/4/27 13:26:15

美國哈佛醫學院Tom A. Rapoport小組在研究中取得進展。他們揭示了Hrd1泛素連接酶複合物介導內質網（ER）相關蛋白降解的結構基礎。相關論文於2020年4月24日發表在《科學》雜誌上。

研究人員通過兩個亞複合物的冷凍電鏡分析解析了活性Hrd1複合物的結構。Hrd3和Yos9共同構成了一個可識別糖基化底物的腔結合位點。Hrd1和類菱形Der1蛋白形成兩個「半通道」，分別具有胞質腔和內腔，並且在薄膜區域側向通道門中彼此相對。

這些結構以及交聯和分子動力學模擬共同證明了ER相關降解（ERAD-L）底物的多肽環是如何移動穿過ER膜的。

據介紹，錯誤摺疊的內質網腔蛋白由ERAD-L途徑降解，它們被逆向轉運到細胞質中，多泛素化後被蛋白酶體降解。ERAD-L是由Hrd1複合體（由Hrd1、Hrd3、Der1、Usa1和Yos9組成）介導的，但其逆轉座機制仍然是未知的。

附：英文原文

Title: Structural basis of ER-associated protein degradation mediated by the Hrd1 ubiquitin ligase complex

Author: Xudong Wu, Marc Siggel, Sergey Ovchinnikov, Wei Mi, Vladimir Svetlov, Evgeny Nudler, Maofu Liao, Gerhard Hummer, Tom A. Rapoport

Issue&Volume: 2020/04/24

Abstract: Misfolded luminal endoplasmic reticulum (ER) proteins undergo ER-associated degradation (ERAD-L): They are retrotranslocated into the cytosol, polyubiquitinated, and degraded by the proteasome. ERAD-L is mediated by the Hrd1 complex (composed of Hrd1, Hrd3, Der1, Usa1, and Yos9), but the mechanism of retrotranslocation remains mysterious. Here, we report a structure of the active Hrd1 complex, as determined by cryo–electron microscopy analysis of two subcomplexes. Hrd3 and Yos9 jointly create a luminal binding site that recognizes glycosylated substrates. Hrd1 and the rhomboid-like Der1 protein form two 「half-channels」 with cytosolic and luminal cavities, respectively, and lateral gates facing one another in a thinned membrane region. These structures, along with crosslinking and molecular dynamics simulation results, suggest how a polypeptide loop of an ERAD-L substrate moves through the ER membrane.

DOI: 10.1126/science.aaz2449

Source: https://science.sciencemag.org/content/368/6489/eaaz2449

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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