1994年，斯嘉麗·詹森出演了電影處女作《浪子保鏢》，她在片中扮演了一個小角色 。1995年，出演了由肖恩·康納利、勞倫斯·菲什伯恩、凱特·卡普肖等主演的動作驚悚片《黑獄大平反》。
1996年，領銜主演了劇情片《曼尼與洛》，斯嘉麗·詹森在片中扮演了一個失去雙親的小女孩「阿曼達」，憑藉該角色獲得了第12屆獨立精神獎最佳女演員提名。
1998年，與羅伯特·雷德福、克裡斯汀·斯科特·託馬斯共同主演了愛情電影《馬語者》，斯嘉麗·詹森扮演因車禍失去一條腿的女孩「格蕾絲」，憑藉該角色獲得了「票房炸彈獎」最佳女配角提名和多項「希望之星」頭銜 。2000年，與祖德·萊茵霍爾德、伊娃·門德斯等聯合主演了家庭喜歡喜劇片《他不笨它是我的心肝寶貝》。
2001年6月20日，與娜塔莎·金斯基、託尼·戈德溫等聯袂出演的劇情片《美國天堂》上映；7月20日，與索拉·伯奇、史蒂夫·布西密、布拉德·蘭弗洛等合作出演的喜劇電影《幽靈世界》上映 ；11月2日，出演的犯罪電影《缺席的人》上映，斯嘉麗·詹森在片中飾演「琴聲少女」貝蒂 。
2002年，與馬特·朱克瑞、瑞利·史密斯共同主演了科幻恐怖片《八腳怪》。2003年8月29日，與比爾·默瑞領銜主演的劇情片《迷失東京》上映，斯嘉麗·詹森飾演被丈夫忽略的年輕美麗的大學畢業生「夏洛特」，憑藉該角色獲得了第57屆英國電影和電視藝術學院獎電影獎-最佳女主角獎。
2004年1月9日，搭檔科林·費斯主演的愛情傳記電影《戴珍珠耳環的少女》上映，斯嘉麗·詹森扮演出身貧寒卻具有極高藝術天賦的「葛麗葉」，憑藉該角色獲得了第61屆美國電影電視金球獎電影類-劇情類最佳女主角提名。
2005年7月11日，與伊萬·麥克戈雷格領銜主演的驚悚科幻動作片《逃出克隆島》上映，斯嘉麗·詹森在片中飾演與男主角林肯一起逃出克隆島的複製人「喬丹」；10月26日，與艾米莉·莫迪默和喬納森·萊斯·梅耶斯等聯袂出演的驚悚愛情電影《賽末點》上映，斯嘉麗·詹森扮演外表堅強內心脆弱的女演員「諾拉」，由此獲得了第63屆美國電影電視金球獎電影類-最佳女配角提名 。
2006年7月28日，與休·傑克曼、伍迪·艾倫、伊恩·麥柯肖恩等合作主演的犯罪喜劇片《獨家新聞》上映，斯嘉麗·詹森在片中飾演意外遇見已故資深記者喬史·裝伯鬼魂的新聞系學生「桑卓拉」；9月15日，與喬什·哈奈特、艾倫·艾克哈特和希拉蕊·斯萬克等聯袂出演的驚悚懸疑電影《黑色大麗花》上映 。
2007年，與蘿拉·琳妮、保羅·吉亞瑪提和克裡斯·埃文斯共同主演了喜劇電影《保姆日記》，斯嘉麗·詹森在片中飾演為了付房租而給4歲男孩當保姆的大學生「安妮」。
2008年5月20，斯嘉麗·詹森發表了個人首張專輯《Anywhere I Lay My Head》；8月15日，與麗貝卡·豪爾、哈維爾·巴登等聯合主演的愛情喜劇片《午夜巴塞隆納》上映，斯嘉麗·詹森飾演追求隨性奔放的感情生活的「克裡斯蒂娜」。
2009年2月6日，與金妮弗·古德溫、詹妮弗·安妮斯頓、本·阿弗萊克等共同出演的愛情喜劇片《他其實沒那麼喜歡你》上映 ；9月19日，與搖滾歌手皮特·約恩合作，推出專輯《Break Up》。
2010年，與小羅伯特·唐尼、米基·洛克、格溫妮斯·帕特洛等聯袂主演了由喬恩·費儒執導的漫改電影《鋼鐵俠2》，斯嘉麗·約翰在片中飾演美豔絕倫且身手矯健不凡的「黑寡婦」娜塔莎·羅曼諾夫。
2011年，與馬特·達蒙、艾麗·范寧、託馬斯·哈登·丘奇等聯袂出演了由卡梅倫·克羅執導的家庭電影《我家買了動物園》，斯嘉麗·約翰扮演羅斯摩爾動物園原有的工作人員「凱莉·福斯特」。