西周至隋
西周時期貴定屬當時的牌柯。戰國時期，貴定屬且蘭，且蘭屬夜郎轄，夜郎被楚徵服後，便成為楚的屬地。
公元前221年，秦始皇滅六國，並楚屬地置象郡、桂林郡。原六縣除鱉縣劃歸巴郡東其餘五縣皆屬象郡。
漢武帝元朔三年（公元前126年）撤南夷（今貴州、川南一帶）地置二縣一都尉，其中有且蘭縣，貴定屬之。漢武帝元鼎五年（公元前112年），南越王反，平定後建牂柯郡，領17縣，且蘭縣隸之，貴定在且蘭縣內。東漢仍稱牂柯郡，沿舊制。
晉成帝鹹康六年（公元340年），成（漢）大將軍李弈率軍攻牂柯，久攻不克，糧盡撤軍，行前盡收群柯所屬各縣，新設牂柯郡歸成漢，於是出現二個政權統治的二個樣柯郡，這一時期，貴定屬後牂柯郡。
從西晉初泰始七年（公元271年）至東晉孝武帝太元十年（公元385年），肥水之戰擊敗前秦符堅止的百餘年間，牂柯郡先後隸益州、寧州、交州、安州、最後隸寧州。南北朝因襲晉制，牂柯郡建置無變動。
隋文帝開皇元年（公元581年）置牂柯州，場帝大業二年（公元606年）改稱牂柯郡，史稱牂州牂柯郡，設賓化縣，治所在今縣境雲霧區抱管鄉大平司，轄地基本上是且蘭縣地。
唐、宋、元時期
唐太宗貞觀年間（約公元627年），將賓化縣治移至平越（福泉），另置多樂縣於今貴定昌明區都六鄉，先後隸黔中道、江南道。唐玄宗天寶元年（公元742年），改黔中都督府（道的派出機構）為黔中郡，多樂縣改隸黔中郡。五代時中原諸侯混戰，無暇顧及貴州，於是各州、縣無會自廢、多樂縣亦在此列。
宋初（公元961年），貴定地區為土著豪族（宋時後稱貴州少數民族為苗蠻）所據，築土城守之，號曰「麥新城」，此為貴定建城之始。
南宋嘉泰元年（公元1201年），寧遠軍節度使宋景陽為了擴充地盤與實力，命子宋永高率兵攻克麥新城，改號新添城，向宋朝廷告捷，朝廷授宋永高為貴州經略安撫使，設新添遏蠻軍，又稱新添軍，永高命子宋勝駐守。
元代，新添葛蠻安撫司治所在今貴定，距貴州宣慰司僅百餘裡，其所領的數百個小土司在貴定地區內就有十幾個，隸屬關係時有更變。
明、清時期
明萬曆三十六年（公元1608年），析新貴縣之平伐司、定番州之丹平司、龍裡衛之把平司及大平伐司地置縣，取新貴之貴、定番之定合稱貴定縣。為貴陽府附廓，治所今昌明區舊治鄉。
康熙二十六年（公元1687年），裁新添衛，移貴定縣治於衛城（今縣城），領新添、大平伐、小平伐、平伐、把平五長官司，（丹行、丹平二司撥歸平塘），為貴陽府附廓縣，並在原縣地置且蘭汛，在平伐置平伐汛。
清雍正八年（公元1730年），在貴定縣增設新添營以扼黔桂咽喉。將全縣劃分為東、西、南、北、山後五牌，直到宣統元年改設區鄉為止。全縣共有大小村寨754個。
清宣統元年（公元1909年），貴定縣隸黔中道，撤五牌，設八個區，將原五牌分屬八個區。
民國時期
民國元年（公元1911年），辛亥革命推翻滿清統治，十一月貴州省成立軍政府，貴定縣建置仍襲清制不變。
民國九年（公元1920年）廢黔中道，貴定縣直屬於省，縣知事改稱縣長。全縣九個區建置不變。
民國十九年（公元1930年）九月，設立貴州省自治籌備處，督促各縣組織完成自治，貴定縣於民國二十一年（公元1932年）三月，重劃區、鎮、鄉。
民國三十年（公元1941年）根據《貴州省縣各級組織綱要實施計劃》規定，貴定實施新縣制，在此期間，將甌脫之擺忙等地與都勻富西等處互換管轄。實施新縣制後，貴定縣轄一區（即平伐區署）、十三鄉、四鎮。
民國三十五年（公元1946年）至三十八年（公元1949年）八月期間，貴定與龍裡、都勻相互劃撥地名。
民國三十八年（公元1949年），將貴定縣由省轄縣劃出設貴定專區駐貴定。陳化淳任專員公署專員，未到任，貴定即解放。
解放後
1949年11月12日，中國人民解放軍二野五兵團十六軍一三八團解放貴定，並實行軍事管制，設立貴定縣軍事管制委員會，地址在今公安局。11月18日成立貴定縣人民政府，地址仍在今公安局，隸貴陽專區。
1952年11月，貴陽專區改為貴定專區，專員公署設貴定。同年，在原四個區的基礎上，將全縣劃為六個區。
1956年5月，撤貴定專區，貴定縣劃歸安順專區。
1958年12月劃歸黔南布依族苗族自治州。1958年12月，龍裡縣併入貴定縣，縣政府駐貴定城關鎮。
1961年8月，恢復龍裡縣，貴定縣仍維持並縣前的行政區域。