原創 妮娜 醫學界內分泌頻道
專家帶你看甲狀腺疾病年度進展！
甲狀腺疾病的診療在內分泌領域一直是熱門話題，在前不久召開的中華醫學會第十九次全國內分泌學學術會議（CSE 2020）上，來自江蘇省中西醫結合醫院的劉超教授結合近一年時間（2019.08.09-2020.08.09）發表在國際期刊上的甲狀腺相關研究，以在線會議的形式，分享、總結了甲狀腺疾病診療在近一年中的診療進展。
劉超教授的分享包括了甲狀腺疾病最受關注的5大領域——自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺結節與腫瘤、碘營養與甲狀腺疾病的關係、特殊人群的甲狀腺疾病、新冠疫情下甲狀腺疾病的管理，尤其聚焦於這5大領域中的高影響因子文獻和中國學者所發表的成果。接下來就跟隨小編的步伐，一起看看這一年，甲狀腺診療領域都有哪些重點進展吧！
01
自身免疫性甲狀腺疾病
自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）包括Graves病、自身免疫性甲狀腺炎、亞臨床甲狀腺功能異常。AITD是由遺傳和環境因素相互作用所導致自身免疫性功能障礙所致的疾病。劉超教授指出，AITD可能是臨床醫生最為關注的一個領域。
| 橋本甲狀腺炎診斷：血清TPOAb比超聲更靠譜！
橋本氏甲狀腺炎（HT）是臨床上最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，女性患病率顯著高於男性。HT的診斷金標準是組織病理學，長期以來，臨床診斷主要以超聲為主。廣東省人民醫院內分泌科關海霞主任與2019年發表的一項研究[1]指出：血清抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體（TPOAb）對於橋本氏甲狀腺炎診斷的敏感性、特異性和與病理的一致性均顯著高於超聲診斷。
這項研究對835例患者進行了回顧性分析，在經病理確診為HT的患者中，64%的患者出現了TPOAb升高（敏感性：63.9%；特異性：89.4%），而只有49%的患者在超聲檢查中呈瀰漫性異質性（敏感性：49.1%；特異性：88.9%），提示TPOAb與組織病理學的一致性（K=0.55）比超聲與組織病理（K=0.40）高。
劉超教授指出，如果TPOAb達到正常水平的2.11倍（以上），則其對HT的診斷特異性將明顯高於超聲。
| 補硒、補維生素D：對AITD的治療效果尚不明確！
中國是世界上食用硒元素最高的國家，臨床證據顯示，硒元素與甲狀腺疾病之間的關係呈現「U」型曲線，——即，無論是過量還是不足，都會導致疾病風險顯著增加。雖然硒缺乏可以導致AITD風險的增加，但目前在國際研究中，補充硒製劑對AITD的治療效果並不一致，補硒療法能否治療AITD，到目前為止仍然沒有定論。
硒元素與甲狀腺疾病之間的關係呈現「U」型曲線
在這樣的背景下，歐洲甲狀腺協會（ETA）的一項調查[2]顯示，儘管目前硒製劑的療效尚未明確，仍有一部分臨床醫生（在所有完成調查的醫生中佔95%）在明知證據不充分的情況下偶爾或經常地使用硒製劑治療HT，以期降低循環中的甲狀腺自身抗體水平。
劉超教授指出，我國目前尚缺乏醫生對硒製劑使用情況的調查結果，但他個人很少使用硒製劑治療甲狀腺疾病患者。
與硒元素命運相似，近年來維生素D也缺乏被證實與AITD的風險增加相關，但補充維生素D對AITD患者的治療效果並不確定[3]。
近期發表的一項研究[4]顯示，補充維生素D可能對Graves病患者的肌肉功能恢復產生不利影響，反而降低了患者的生活質量。
維生素D影響Graves病患者的生活質量
| 重磅研究：活動性Graves眼病治療新進展！
目前臨床公認的活動性Graves眼病（GO）的治療策略是甲強龍脈衝治療12周，但療效並不突出，學術界一直在探索GO治療的更優方案。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期臨床試驗[5]探索了使用Teprotumumab（一種靶向胰島素生長因子1受體的全人源單克隆抗體）治療GO的療效。
在這項試驗中，試驗組接受Teprotumumab靜脈注射21周（劑量為首次10mg/kg，此後每三周一次20mg/kg）後隨訪至第24周。
研究結果顯示：接受Teprotumumab靜脈注射的41名患者，突眼改善（眼球突出減輕22mm）的效果顯著優於安慰劑組（83% vs 10%）；總有效率（臨床活動度評分下降22分並且突眼程度減輕22mm，78% vs 7%）、非活動性GO患者比例（59% vs 21%）、眼球突出改善情況、復視改善情況、GO相關總體生活質量評分均優於對照組。
Teprotumumab治療後患者各項指標改善明顯
劉超教授表示，這項試驗的結果對於GO患者和臨床醫生都是一個好消息。目前，Teprotumumab已在美國獲批用於治療活動性GO的患者。
Teprotumumab已在美國獲批
02
甲狀腺結節與腫瘤
雖然目前已經基本確定良性的甲狀腺結節不會進展為惡性，但甲狀腺結節和腫瘤的治療依然是內分泌醫生關注的焦點。
| AI輔助診斷：將成為鑑定結節性質的好幫手！
超聲是臨床常用的鑑別診斷方式，也是臨床公認的鑑別甲狀腺結節性質的首選檢查，但超聲診斷具有一定的主觀性，對醫生的要求更高。
隨著人工智慧（AI）技術的不斷革新，AI輔助鑑定甲狀腺結節性質的研究越來越多，劉超教授表示，每個人對超聲的判斷是不同的，目前基於超聲的神經網絡系統已經成為甲狀腺結節診斷的熱點。
劉超教授摘取的5項神經網絡系統相關研究
| 新指南，新手段：甲狀腺粗針活檢（CNB）實踐指南發布！
2019年韓國甲狀腺協會（КТА）制定了甲狀腺粗針穿刺（CNB）的實用指南[6]，詳細介紹了CNB適應證、患者準備、活檢技術、併發症、標本準備和病理報告解讀等諸多內容。
CNB實用指南
一項納入212名甲狀腺結節患者、248個結節的研究結果[7]顯示，CNB在降低甲狀腺結節穿刺不確定結果發生率方面具有良好的有效性和安全性，有經驗的操作人員可將CNB作為甲狀腺結節的替代一線診斷方法。
劉超教授認為，CNB在我國應用較少，而從韓國指南的頒布中可以看出，對於細針穿刺難以判斷結節性質、細針穿刺難度較大或懷疑濾泡細胞癌的患者，更適合採用CNB進行診斷。
| 診斷誤區：腫瘤長得慢，也不一定是良性的！
長期以來，腫瘤體積的倍增時間（TVDT）長短一直作為判斷腫瘤性質和是否需要手術治療的一個參考指標，腫瘤體積增長越快，惡性程度越高，就更需要手術。但一項韓國的回顧性隊列研究[8]顯示，這個規律在濾泡細胞癌中並不適用。
這項回顧性隊列研究包括100例TVDT>1年的濾泡細胞癌（FN）連續患者,其手術推遲了>1年。在連續的50個月的中位隨訪中,通過連續超聲檢查（US）計算了每個結節的腫瘤體積和TVDT的變化。結果顯示，良性和惡性結節之間的腫瘤生長率和腫瘤體積增加在超過一半的時間裡，均未觀察到顯著差異，因此TVDT不能預測FN的惡性程度。
| 良性結節：應該用射頻消融還是雷射消融？
良性甲狀腺結節如不影響生活，可不做有特殊處理，但對於影響生活的甲狀腺結節，應該怎麼治療呢？消融治療是臨床常用的治療手段。
一項來自義大利的單中心研究[8]對215例甲狀腺結節患者進行功率55w、中位治療時間14分鐘的射頻消融後隨訪發現：消融術後2年是患者結節提及快速縮小的時期，兩年後，患者的甲狀腺縮小速度趨於平緩。
術後2年是結節縮小的黃金時間
同時，研究人員還發現，體積越小的結節越適合使用射頻消融。對於體積＜10ml的結節，消融術後結節縮小率可達82%。
不同大小結節術後縮小比例
另一項義大利的射頻消融研究[9]發現，射頻消融的長期有效率顯著高於雷射消融，且射頻消融的結節在生長率（20%）顯著低於雷射消融（38%），二次消融治療的比例僅有雷射消融的一半（12% vs 24%）。
| 惡性結節：別做手術了，消融吧！
甲狀腺微小乳頭狀癌一般只需密切隨訪，但根據患者情況，也可以安排手術治療或消融治療，一項Meta分析為惡性甲狀腺結節的治療方式選擇提供了依據[10]。
分析顯示：3種甲狀腺消融術（射頻、微波、雷射）後，結節消失率達57.6%；復發率僅0.4%；平均縮小體積73.5mm3；平均體積縮小率為98.1%，較手術切除更有效，且總體併發症發生風險僅有3.2%，主要併發症發生率低僅0.7%。
三種消融方式對應的結節縮小率
劉超教授指出，惡性的甲狀腺微小乳頭狀癌可以用消融的方式進行治療，三種消融治療各有千秋，總體來看，消融治療安全性良好，且比手術治療更加有效，花費更少，值得期待消融治療在未來的發展。
| 甲狀腺癌術後：左旋甲狀腺素替代治療增加3種併發症風險！
分化型甲狀腺癌術後，為了保持患者激素水平，需行左旋甲狀腺素替代治療。最近有研究[11]指出，左旋甲狀腺素替代治療後，TSH過度抑制增加心腦血管不良事件（房顫、中風、一過性腦缺血）的發生風險。
TSH過度抑制增加心腦血管不良事件的發生風險
研究指出：行替代治療前需評估基礎心臟情況；定期監測心電圖。必要時行動態心電圖和超聲心動圖檢查；定期進行血壓、血糖和血脂水平監測；必要時可使用受體阻滯劑預防心血管不良事件的發生。
劉超教授指出，甲狀腺濾泡癌和乳頭狀癌術後，需要進行「腫瘤復發風險評估」和「激素應用後不良反應評估」的雙風險評估，以確定左旋甲狀腺素的劑量。
03
碘營養和甲狀腺疾病的關係
碘元素和甲狀腺疾病的關係更加密切，2020年滕衛平教授等內分泌大咖發表的流行病學調查[12]顯示，我國居民碘營養正處在「最好的時候」，但同時也有研究[14]顯示我國仍有部分地區出現碘缺乏病患病率增高的情況。劉超教授分享的第三部分，就是碘元素與甲狀腺疾病的研究進展。
| 新指標：唾液碘含量也能反應碘營養水平！
一項橫斷面[13]研究納入了中國山東8-13歲未患有甲狀腺疾病的小學兒童，通過收集血液、唾液、尿液樣本以評估甲狀腺功能和碘狀態，結果顯示：唾液碘含量（SIC）與隨機尿碘濃度（SUIC）、24小時尿碘濃度（24-h UIC）和24小時尿液碘排洩（24小時UIE）呈正相關，也就是說，SIC也能夠反應碘營養的情況。
且研究中具體描述了SIC與碘營養狀況之間的關係：
1.SIC小於105ug/L，有助於診斷碘缺乏症；
2.SIC大於2734g/L，有助於診斷碘過量。
劉超教授認為，唾液檢測碘營養濃度能夠充分反應尿碘的水平，使得碘營養狀況的測定更加便捷。
| 新知識：尿碘高，抗體水平不一定高！
由滕衛平教授、單忠豔教授領銜的中國大陸碘營養狀況橫斷面調查[12]除調查碘營養狀況外，還檢測了受試者的血清TPOAb、TgAb、TSH受體抗體、TSH、尿碘濃度（UIC）。研究指出：尿碘與TPOAb、TgAb滴度呈負相關，100-299μg/L的UIC對於甲狀腺自身免疫時最佳濃度，同時也是安全濃度。
尿碘與甲狀腺自身抗體之間的關係
劉超教授表示，在過去，尿碘高則抗體水平高的觀念被打破了，不過其中的原因尚未明確，期待未來有更多這方面的研究和探索。
| 面面觀：中國不同人群的碘營養狀況
我國不同人群的碘營養狀況也略有不同。
一項研究[15]分析了1997年、1999年、2011年、2014年和2017年上海兒童的監測數據，結果顯示上海兒童尿碘狀況恰好適宜。
另一項橫斷面研究[16]我國31個省收集6173份孕婦尿液樣本進行了尿碘測定，結果顯示，我國孕婦人群的尿碘水平均值為146μg/L，整體正常，接近下限。提示孕婦在正常攝入碘鹽的情況下不需要額外補碘。
劉超教授指出，雖然我國孕婦碘營養狀況整體正常，但孕早期的碘營養狀況和胎兒發育密切相關，孕早期仍需及時監測。
| 孕婦補碘：目前尚無明確共識！
一項納入了三個基於人口預期出生隊列個體參與者的數據薈萃分析[17]顯示，尿碘/肌酐比與平均語言、智商呈正相關，孕早期缺碘也會對胎兒的神經系統發育產生不利影響。
那麼，孕早期輕度缺碘的孕婦需要補碘嗎？
近期發表的一項研究[18]指出，雖然孕婦缺碘會對後代和孕婦自身的甲功有所影響，但補碘並不能抵消這一部分影響，而國際上對於孕婦補碘的時機、劑量尚無明確共識。
04
特殊人群甲狀腺疾病
什麼是特殊人群？廣義的答案是兒童、孕婦和老年人；而實際上，還包含了住院、手術的患者、特殊用藥的患者。劉超教授分享的第4部分內容，就是針對這部分人群的甲狀腺疾病診療進展分享。
| 提醒：關注藥物誘發的甲狀腺疾病！
劉超教授提示，臨床上需要高度關注藥物誘發的甲狀腺疾病，在問診過程中不能忽略患者使用特殊藥物的病史。
劉超教授列舉了常見的可能誘發甲狀腺疾病的藥物——細胞因子、碳酸鋰、胺碘酮、一部分造影劑等。他還提到，近年來陸續上市的新型藥物——如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等都可能導致甲狀腺功能的異常。
| 警惕：兒童甲狀腺疾病的發病率顯著上升！
1993-2013年間，美國兒童甲狀腺癌的發病率呈顯著上升趨勢，乳頭狀癌佔大多數。在0-19歲兒童青少年中，不論是局灶性還是侵襲性更強的分化型甲狀腺癌（DTC），發病率都顯著增加[19]。
美國兒童甲狀腺癌的發病率呈顯著上升趨勢
兒童甲狀腺癌的高發並非美國特有。一項來自韓國的大型人群研究[20]顯示：接受過診斷性低劑量電離輻射——如CT、電腦、放射性碘治療的青少年甲狀腺癌發生率明顯更高。
| 關注：孕期內分泌幹擾物對甲功影響巨大！
普遍用於食品包裝的全氟烷基化合物（PFAS）的危害已經越來越被公眾熟知。一項針對中國孕婦的研究[21]顯示：妊娠早期PFAS暴露與甲狀腺穩態破壞有關：
全氟己磺酸（PFHxS）與FT3、FT4呈正相關，與TSH呈負相關；
全氟辛酸（PFOA）與FT4呈正相關；
全氟壬酸（PFNA）與FT3呈正相關；
全氟烷基混合物與FT4呈正相關；
TPOAb陽性者FT4受PFAS影響較大。
除了PFAS之外，還有研究探索了重金屬暴露對母體甲狀腺功能、妊娠結局和胎兒出生體重的影響：
重金屬釩暴露使FT3，FT3/FT4下降；釩暴露與胎兒出生體重呈負相關；FT3，FT3/FT4介導了胎兒體重下降[22]。
中國前瞻性隊列研究：孕早期鎘和銫暴露與新生兒TSH水平呈正相關[23]。
劉超教授指出，孕期周遭環境的汙染對孕婦的甲狀腺功能、後代的發育均有不利影響，連空氣中的PM2.5汙染也被證實會增加孕婦甲減的風險[24]，因此，對於孕期的生活環境需要格外關注。臨床醫生在問診中也要全面了解孕婦的汙染物暴露情況。
| 討論：孕期甲狀腺疾病，要治療嗎，影響孩子嗎？
既往對孕期亞臨床甲減的診療沒有明確規定。一項納入20項研究、48145名孕婦的Meta分析[25]顯示，母體亞臨床甲減是新生兒低體重和小於胎齡兒的危險因素：母體亞臨床甲狀腺功能減退症後，小於胎齡兒的風險顯著增加（OR 1.24, 95%CI：1.04-1.48 P=0.015）；但單純低甲狀腺激素血症可降低小於胎齡兒風險（OR-0.70，95%CI：0.55 -0.91 P=0.0073) ，並與高出生體重相關（P<0.05）。
一項韓國研究[26]探索了甲狀腺癌治療後放射碘治療（RAI）對妊娠結局的影響，研究納入111459名行甲狀腺切除術治療分化型甲狀腺癌的育齡婦女，隨訪其懷孕時間和孕期後，發現RAI治療後5月內懷孕顯著增加流產和胎兒畸形風險；但RAI劑量與不良妊娠結局無關；懷孕年齡也與不良妊娠結無關。
劉超教授指出，RAI治療後，男性需間隔3個月、女性需間隔6個月再行懷孕。
05
新冠疫情下的甲狀腺疾病管理
終於來到本次年度進展報導的最後部分。今年年初爆發的新型冠狀病毒疫情聚焦了全世界的眼光，在甲狀腺診療領域，新冠疫情下的甲狀腺疾病管理也是頗受關注的話題。劉超教授基於兩項歐洲內分泌協會頒布的共識進行了系統的分享。
疫情期間甲減與甲亢管理共識
疫情期間甲狀腺結節與癌症共識
疫情期間甲狀腺毒症診療流程
疫情期間，歐洲內分泌協會頒布的共識中 ，將成人甲狀腺毒症的診療按照FT4水平分為三個層次——＜30pmol/L、30-60pmol/L、＞60pmol/L，並採用不同的治療方案。
疫情期間成人甲狀腺毒症診療流程
劉超教授表示，歐洲的管理指南中，在隨訪第4周便開始轉為甲狀腺激素替代抑制治療，這與我國臨床習慣不符。
疫情期間兒童甲狀腺毒症診療流程
兒童甲狀腺毒症的診療同樣採用FT4作為分層標準，與成人相似地，在早期就啟動了替代抑制治治療。
疫情期間甲亢的管理
專家共識將甲亢作為甲功異常的管理要點之一寫入標題。共識認為控制不佳的甲狀腺毒症可能與COVID-19引起的嚴重併發症有關；COVID-19的結膜受累可能使甲狀腺眼疾病的診斷變得困難，並可能帶來特殊感染風險。
共識建議：對於成人和兒童中新近診斷出的甲亢，首選阻斷和替代療法；COVID-19感染症狀與抗甲藥物誘發的粒細胞減少症，從症狀上來看沒有區別，一旦發生粒細胞減少，建議停用ATD，立即檢測中性粒細胞。
疫情期間甲減的管理
應預防甲狀腺疾病的進展,並應加強戒菸和/或補充硒的建議（註：中國甲狀腺疾病患者不需要補硒）。
疫情期間，甲狀腺功能減退症患者的治療並無特殊。
在懷孕期間，即使難以監測甲狀腺功能，也應增加LT4劑量。
應建立針對甲狀腺疾病患者的虛擬電話或視頻診所,以減少與醫院出入相關的風險。
疫情期間甲狀腺結節、癌症的管理
與一般人群相比，甲狀腺結節和甲狀腺癌並不增加患者感染COVID-19的風險。
在大流行期間應最大程度地節省醫療資源。
在COVID-19大流行期間，可以安全地推遲甲狀腺結節的診斷檢查、甲狀腺結節的良性或惡性的甲狀腺手術以及分化型甲狀腺癌的碘治療。
必須進行適當的患者諮詢，並仔細識別危險信號,在適當時立即進行評估和治療。
對部分患者,儘管面臨COVID-19的威脅，但經過單獨的風險收益分析後,仍可能進行診斷性檢查（例如超聲，閃爍顯像，細針穿刺）、手術和放射碘療法。
劉超教授認為，疫情期間，歐洲指南在甲狀腺結節/癌的管理中呈現保守態度，而在甲狀腺功能異常管理呈現出激進的態度，前者是出於對醫療資源的考慮，後者則是為了降低患者危險。這兩種截然不同的態度都是可以理解的，但同時也提示我國臨床醫生注意，不同國情、患者情況下，管理方式不能一概而論。
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本文首發丨醫學界內分泌頻道
本文作者丨妮娜
本文審核丨主治醫生 徐乃佳
責任編輯丨Amelia
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