高福/施一等中外研究團隊揭示黃病毒廣譜保護性抗體的作用機制

2021-01-09 科學網

高福/施一等中外研究團隊揭示黃病毒廣譜保護性抗體的作用機制

作者：

小柯機器人

發布時間：2021/1/8 14:02:35

中國科學院微生物研究所高福院士研究組、施一研究組與澳大利亞昆士蘭大學Paul R. Young及Daniel Watterson等研究人員，合作揭示了靶向黃病毒NS1蛋白廣譜保護性抗體的作用機制。該研究於2021年1月8日在線發表於《科學》雜誌。同期，美國加州大學伯克利分校Eva Harris、密西根大學Janet L. Smith等研究人員合作在該雜誌發表了類似的研究結果。

研究人員表示，目前尚無批准的黃病毒療法，抗黃病毒疫苗的開發可能會受到抗體依賴性增強（ADE）的破壞。黃病毒非結構蛋白1（NS1）是一種有前途的疫苗抗原，且具有較低的ADE風險，但目前尚未作為廣譜治療性抗體靶標進行研究。

通過抗體1G5.3與來自登革熱和寨卡病毒NS1蛋白的共結晶，中外研究團隊提供了NS1抗體交叉反應的結構基礎。1G5.3抗體可阻斷與疾病相關細胞系中多種黃病毒NS1介導的細胞穿透，並且1G5.3的治療應用可降低病毒血症並提高登革熱、寨卡病毒和西尼羅河病毒小鼠模型的存活率。最後，研究人員證明1G5.3保護獨立於效應子功能，並將1G5.3表位確定為廣譜抗病毒發展的關鍵位點。

在美國研究人員的這項工作中，他們展示了與NS1特異性單克隆抗體2B7結合的全長登革熱病毒NS1的三個晶體結構，其解析度為2.89至3.96埃。這些結構表明，通過保護機制，NS1的兩個結構域同時被拮抗。NS1翼結構域介導細胞結合，而β-梯結構觸發下遊事件，這是登革熱、寨卡病毒和西尼羅河病毒NS1介導的內皮功能障礙所必需的。這些觀察為2B7對NS1誘導的病理學保護提供了機制解釋，並證明了一種抗體治療多種黃病毒感染的潛力。

總之，這兩種抗體均可與多種黃病毒NS1蛋白交叉反應。在黃病毒疾病的小鼠模型中，這些抗體可降低病毒血症並提高生存率。這兩項工作均包含與抗體結合的NS1結構，從而有助於深入了解保護機制。

附：英文原文

Title: A broadly protective antibody that targets the flavivirus NS1 protein

Author: Naphak Modhiran, Hao Song, Lidong Liu, Cheryl Bletchly, Lou Brillault, Alberto A. Amarilla, Xiaoying Xu, Jianxun Qi, Yan Chai, Stacey T. M. Cheung, Renee Traves, Yin Xiang Setoh, Summa Bibby, Connor A. P. Scott, Morgan E. Freney, Natalee D. Newton, Alexander A. Khromykh, Keith J. Chappell, David A. Muller, Katryn J. Stacey, Michael J. Landsberg, Yi Shi, George F. Gao, Paul R. Young, Daniel Watterson

Issue&Volume: 2021/01/08

Abstract: There are no approved flaviviral therapies and the development of vaccines against flaviruses has the potential of being undermined by antibody-dependent enhancement (ADE). The flavivirus nonstructural protein 1 (NS1) is a promising vaccine antigen with low ADE risk but has yet to be explored as a broad-spectrum therapeutic antibody target. Here, we provide the structural basis of NS1 antibody cross-reactivity through cocrystallization of the antibody 1G5.3 with NS1 proteins from dengue and Zika viruses. The 1G5.3 antibody blocks multi-flavivirus NS1-mediated cell permeability in disease-relevant cell lines, and therapeutic application of 1G5.3 reduces viremia and improves survival in dengue, Zika, and West Nile virus murine models. Finally, we demonstrate that 1G5.3 protection is independent of effector function, identifying the 1G5.3 epitope as a key site for broad-spectrum antiviral development.

DOI: 10.1126/science.abb9425

Source: https://science.sciencemag.org/content/371/6525/190

https://science.sciencemag.org/content/371/6525/194

 

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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