▎藥明康德內容團隊編輯（來源：Nature Reviews Drug Discovery)
衰老是人類無法迴避的旅程，很久以來，人們就試圖改變衰老的過程。事實上，衰老的過程也確實能夠被改變，通過對不同生物系統和信號通路的幹預，科學家們已經在多種動物模型中改變衰老的進程，延緩與衰老相關的機體功能減弱，推遲癌症、心血管疾病、神經退行性疾病等多種疾病的發生。近日，Nature Reviews Drug Discovery上發表的一篇綜述，對針對延緩衰老的藥物發現領域進行了深度盤點，並且列出了最具希望的研究性抗衰老療法。今天，藥明康德內容團隊將與讀者分享這篇綜述的精彩內容。
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衰老——世界面臨的重大風險
由於人類壽命的延長和生育率的下降，世界人口的年齡構成正在發生顯著的變化。文中的統計表示，按照目前的趨勢，5年之內，世界上超過65歲的人口將超過小於5歲的人口。很多國家將面對大量老年人的出現。
而且，人們能夠健康生活的壽命（healthspan）並沒有隨著預期壽命的增長而同步增長。衰老是癌症、心血管疾病、痴呆症等疾病最主要的風險因子。老年人口的增多將成為世界的經濟增長和可持續性發展的威脅。
▲世界人口的年齡分布（圖片來源：參考資料[1]）
雖然生物醫藥行業在治療與衰老相關的慢性疾病方面投入了大量的時間和資源，然而很多疾病（例如神經退行性疾病）的治療方法仍然非常有限。與此同時，在動物模型中的實驗表明，某些幹預手段不但可能延長壽命，更重要的是能夠同時提高健康生活的壽命。如果在人類中能夠取得同樣的效果，將可能提高老年人的生活質量，減少年齡相關性疾病的發生，顯著減少醫療健康費用。
對抗衰老的生理機制
通常，預防衰老的建議包括鍛鍊、飲食、以及生活習慣的改變。然而很顯然的是，這些措施並不足以預防老年人中出現的疾病。因此，現在更多的研究聚焦於衰老過程背後的生理機制。這些機制包括DNA的損傷、包裝和表達，細胞衰老，蛋白質穩態（proteostasis）的失控，線粒體功能失常，對營養物質的感知，細胞之間的信息交流，以及幹細胞功能的改變。這些衰老的標誌性特徵之間相互作用，最終導致與年齡相關的身體機能衰退。
目前，預防衰老最具前景的機制包括輕度降低營養感知網絡的活性，特別是mTORC1信號通路，清除衰老細胞，使用身體中的天然代謝物煥發乾細胞的活力，以及轉移微生物組。這些幹預手段可能通過誘發自噬作用，降低與年齡相關的炎症等機制產生作用。目前已經有數十家生物技術公司在探索靶向這些衰老標誌性特徵的方法。其中一個重要手段是開發人工合成或者天然小分子化合物來抑制這些標誌性特徵。
具有前景的抗衰老策略
目前已經有幾百種潛在抗衰老手段的研發獲得發布，這一綜述的作者對這些潛在手段進行了分析，羅列出開發進度最快、最接近臨床檢測、或者具有獨特機制的幾項抗衰老手段。作者選出這些抗衰老手段的主要標準包括：
在動物模型中延長動物壽命。
緩解衰老的人類生物標誌物。
在治療劑量時表現出的副作用很少。
在不同種類的哺乳動物中的實驗結果得到重複。
具有可接受的毒性。
其它納入標準包括：有證據表明能夠靶向衰老信號通路，提高對壓力的抗性，和對多種與年齡相關的疾病起到防護作用。
根據這些標準，作者們篩選出的抗衰老手段包括：
雷帕黴素和mTOR抑制劑
雷帕黴素（rapamycin）和mTOR複合體在抗衰老領域可以說是鼎鼎大名的存在。雷帕黴素在上世紀60年代在復活節島上的細菌中被發現。而它抑制的mTORC1是調節細胞和生物生理學的中心調節因子，整合生長因子、營養、壓力和其它因素，對多種靶點進行磷酸化，並且調整細胞生長、自噬作用、蛋白合成和降解等生理過程。
通過遺傳和藥理學手段抑制mTORC1活性在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長動物的壽命。而且在小鼠中的實驗發現，在20個月的小鼠中開始使用雷帕黴素也能夠起到延壽的效果。要知道20個月的小鼠跟65歲的人類衰老過程相當。
雷帕黴素不但能夠延長動物壽命，而且能夠延長它們健康生活的壽命。它不但能夠抑制癌細胞的生長，而且延緩認知下降、心血管功能失常、牙周炎等多種生理過程。
▲雷帕黴素分子結構式（圖片來源：Vaccinationist / Public domain）
然而雷帕黴素的臨床應用卻受到其毒副作用的限制，包括可能導致高血糖症、高脂血症、腎臟毒性、傷口癒合受損，降低血小板數量和免疫抑制。目前的研究顯示，降低雷帕黴素和其類似物的用藥劑量，可能在減少毒副作用的同時，維持一定的抗衰老作用。例如，免疫衰老（immunosenescence）是老年人中的一個重要問題，這會導致感染的增加，疫苗的效果不明顯。這一現象的部分原因是造血幹細胞生成的淋巴細胞數目減少。在一項臨床試驗中，名為RAD001的mTOR抑制劑的治療，能夠提高志願者接受流感疫苗接種之後生成的抗體滴度。
目前，靶向mTORC1信號通路積累了最多的臨床前和臨床期證據，證明它在延緩衰老方面的作用。未來，降低mTORC1抑制劑風險的策略可能包括改進目前雷帕黴素類似物的給藥方案，開發具有更好特異性的mTORC1抑制劑，以及進行更多人體試驗。
靶向衰老細胞
衰老細胞是人體中細胞周期停滯的細胞。這些細胞不能夠繼續分裂，但是也無法死亡，同時還會分泌一系列促炎性因子。這些促炎性因子可能募集炎症細胞，重新改造細胞外環境，誘發異常細胞死亡，纖維化，以及抑制幹細胞功能。衰老細胞與骨質疏鬆、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質關節炎的病理發生相關。
研究顯示，雖然衰老細胞能夠通過自分泌和旁分泌作用影響周邊細胞，但是即使在年老的組織中，衰老細胞本身的數目並不算多。有研究表明，它們最多佔細胞總數的15%。這意味著如果使用手段清除這些細胞，即使只清除少量的細胞也有可能產生益處。
靶向衰老細胞的方法主要分為兩類：一類為衰老細胞裂解劑（senolytics），它們的作用是清除衰老細胞。另一類方法則試圖對抗衰老細胞分泌的多種細胞因子的作用。