【話險危夷】高劑量腎上腺素與標準劑量腎上腺素療法在兒童心跳...

Comparison of high dose of epinephrine with standard dose of epinephrine in children with cardiac arrest

背景：

當給予初始劑量的腎上腺素仍不能使心臟驟停的兒童成功復甦時，那麼下一劑量的腎上腺素(即搶救劑量)應該是相同(標準)劑量還是更高劑量目前尚不清楚。

方法：

我們進行了一項前瞻性隨機雙盲試驗，對醫院內心臟驟停兒童使用初始標準劑量腎上腺素復甦失敗後使用高劑量腎上腺素（0.1mg/公kg）與標準劑量腎上腺素（0.01mg/kg）進行比較。實驗納入了68名兒童，採用了Utstein模式報告指南，主要結局指標是心跳驟停發生24小時後的存活率。

結果：

高劑量腎上腺素治療組24小時生存率低於標準劑量組：高劑量組的34名患者中有1名生存時間超過24小時，而標準劑量組34名患者中有7名（高劑量組未調整的死亡OR值為8.6；97.5％的置信區間為（1.0，397.0））。在通過多因素邏輯回歸分析調整各組在心跳驟停時的差異後，高劑量組的24小時生存率較低（死亡OR值為7.9；97.5％置信區間為（0.9，72.5））。兩個治療組的自主循環恢復率無顯著差異（高劑量組有20例，標準劑量組有21例；OR值為1.1；97.5％置信區間為（0.4，3.0））。與標準劑量組的四名患者相比，高劑量組的患者無一存活至出院。在30名因窒息導致心臟驟停的患者中，12名接受高劑量腎上腺素治療的患者在24小時內無一存活，而18名接受標準劑量治療的患者中有7名存活。

結論：

我們發現對兒童院內心臟驟停使用初始標準劑量腎上腺素復甦失敗後，使用高劑量腎上腺素搶救治療對兒童住院心臟驟停沒有任何益處。數據表明，高劑量治療可能比標準劑量治療效果更差。

在心肺復甦期間注射腎上腺素可持續改善冠狀動脈和大腦灌注，心肺復甦術中增加冠狀動脈和大腦灌注的劑量（腎上腺素的劑量：0.05-0.2mg/kg）大於較低的標準劑量（0.01mg/kg）。美國心臟協會兒科高級生命支持指南建議使用靜脈注射標準劑量的腎上腺素作為心臟驟停兒童的初始劑量。然而，如果後續劑量是必要的，指南建議使用標準劑量或更高劑量(0.1mg/kg)。

此前，在1992年，美國心臟協會建議兒童第二次及以後的腎上腺素劑量為0.1 mg/kg。該建議的提出主要是基於一項針對兒童院內心跳驟停的回顧性研究。在其他的研究實驗中，兒童被給予大於2次標準劑量的腎上腺素後，使用大劑量腎上腺素作為搶救方法，得到了非常肯定的支持。此外，據報導，心跳驟停時使用兒茶酚胺類藥物的藥代動力學和藥效學波動很大，對一個患者有效的劑量未必對其他患者同樣有效。因此我們假設，當使用0.1mg/kg的劑量復甦失敗時，更高劑量腎上腺素可能會更有效。在心臟驟停前曾接受兒茶酚胺類藥物治療的患者也可能需要更高劑量。

然而，隨後，在成人，兒童和動物中進行的多項研究未能顯示與標準劑量腎上腺素相比，大劑量腎上腺素能改善患者的預後。儘管尚未對搶救治療問題進行充分研究，但由於缺乏使用高劑量腎上腺素的益處的證據，1997年美國心臟病學會改變了其在兒童心臟驟停期間第二次及以後的腎上腺素劑量建議，將標準或高劑量腎上腺素納入其中。

在聖保羅大學醫學院兒童研究所進行的一項研究中，因窒息導致的兒童心跳驟停的發生率為61%，在接受兒茶酚類藥物治療後兒童心跳驟停的發生率為36%。該兒童協會是一家設有122張床位、每年患者量約有6000的三甲兒童醫院，但不包括心臟外科和創傷護理。在這種情況下，我們假設在院內心臟驟停的兒童中，與繼續使用標準劑量相比，使用高劑量腎上腺素進行搶救治療將改善24小時存活率。我們進一步假設，這種差異在窒息誘發的心跳驟停患者分組中最明顯，他們比整個組患者更同質，對治療的反應更好。

方法

患者和方案

兒童協會進行的一項雙盲研究中，將接受CPR和初始標準劑量腎上腺素(0.01mg/kg)治療後仍出現心臟驟停的兒童隨機分配到標準劑量腎上腺素治療組或高劑量腎上腺素(0.1mg/kg)治療組。從1999年10月31日至2001年9月30日，除新生兒、遭受創傷的兒童、心臟驟停在醫院外發生的兒童以及接到不要復甦命令的兒童外，所有此類兒童均有資格參與本研究。心臟驟停被定義為機械性心臟活動的停止，根據大動脈搏動消失，無意識反應和呼吸暫停來確定。在發生多次心臟驟停的兒童中，僅評估了最初的心臟驟停。

由一名藥劑師進行隨機分配，並準備了治療包，每個包中均含有10個1ml的腎上腺素藥瓶，劑量為1:1000或1:10，000。她用隨機數發生器提供的連續數字標記治療包，以確保與隨機分配方案一致。CPR和使用常規儲備溶液中初始標準劑量腎上腺素後仍處於心臟驟停狀態的患者給予0.1ml/kg實驗溶液，如果是1:10，000溶液，則劑量為0.01mg/kg，如果是1:1000溶液，則劑量為0.1mg/kg。所有劑量均從同一治療包中提供(以便腎上腺素的所有後續搶救劑量與給定患者的第一次搶救劑量相同)。只有負責研究的藥劑師有權了解每份包裝中腎上腺素濃度的相關信息。

住院醫師、護士和教職員工根據美國心臟協會指南提供CPR，不受觀察研究團隊的幹擾。兒科重症監護和急診醫學的成員一天24小時都在醫院，可以參加心臟復甦團隊。未向任何納入的患者提供復甦後低溫和體外膜肺氧合。如我們之前所報告的，數據收集形式是根據院內 Utstein模式指南調整的。

樣本量

根據我們以前的經驗，預計兩年的徵募期將招募大約70名患者。在我們先前的研究中，兩次標準劑量的腎上腺素治療後的24小時生存率約為20％。在一項基於歷史對照的早期研究中，高劑量腎上腺素的搶救療法將24小時生存率從0％提高到大約50％。每組有34名兒童，發現24小時生存率從20％提高到50％（P值為0.05）的能力為75%。

統計方式

對所有登記患者的數據進行意向治療分析。主要的結局指標是24小時存活率。因為之前已經表明，只有窒息引起的心臟驟停患者的24小時存活率高於10%(休克患者的預後更差)，所以我們分別分析了這些患者的數據。數據使用StatView 5.0和Stata 7.0軟體進行分析。兩種治療方法的區別。（1）對離散變量通過卡方分析或Fisher精確檢驗分析，對兩組的不連續變量進行成對t檢驗。所有報告的P值都是雙向的。（2）通過多重邏輯回歸分析進一步評估了兩組之間24小時生存率的差異，包括所有基線因素，兩組的差異均以P

結果

病人

在23個月的研究中，185名兒童發生了心臟驟停(Fig.1)。共有117名兒童符合排除標準，其中67名是因為醫囑不進行復甦。其餘68名兒童被隨機分配到高劑量治療方案(34名患者)或標準治療方案(34名患者)。在這68例病例中，有18例發生了違反方案的情況。由於心臟驟停時需要立即幹預，68名患者中有10名發生了在給藥方面意外偏離研究方案的情況。3名分配到標準劑量組，7名分配到高劑量組。另8例發生其他違反研究方案的情況，是因為被分配到標準劑量組的患者在復甦期間的某個時間點被給予高劑量腎上腺素。

總體上，兩組在心臟驟停前相似(Table.1)。對大多數患者進行了心電圖監測(78%)、機械通氣(68%)或輸注兒茶酚胺(53%)。兩組在心臟驟停期間的復甦治療相似，但高劑量組中僅接受兩次或三次腎上腺素給藥的患者多於標準劑量組，而標準劑量組中接受六次以上給藥的患者多於高劑量組(Table.2)。

結果

高劑量組24小時生存率低於標準劑量組:在指定接受高劑量腎上腺素搶救治療的34名患者中，有1名患者在24小時內存活，而接受標準劑量治療的34名患者中，有7名患者24小時內存活(高劑量導致未調整的死亡OR值為8.6；97.5%置信區間（1.0 ，397.0))(表3)。通過對兩個治療組心臟驟停時在性別、種族、心臟驟停位置和初始心律方面的差異進行多元邏輯回歸分析後，高劑量組仍傾向於具有較低的24小時生存率和較高的死亡OR值，但與標準劑量組的差異不顯著(死亡OR值為7.9；97.5%置信區間（0.9，72.5）)。兩個治療組的自主循環恢復率或出院存活率無顯著差異(Table.3)。然而，與接受標準劑量腎上腺素治療組中的34例患者中的4例相比，接受高劑量腎上腺素治療組中的34例患者中無人存活至出院(P = 0.11)。

出院後六個月，存活至出院的四名兒童中有兩名存活且神經功能正常，其他兩名兒童在心臟驟停前均有神經功能缺損，出院後六個月其基線兒童腦功能類別保持不變。

因窒息導致心臟驟停的患者中，被分配接受高劑量腎上腺素搶救的12名患者中無人存活24小時。相比之下，分配到標準劑量的18名患者中有7名患者存活24小時(P = 0.02)(Table.4).

在排除所有涉及違反協議的案例之後，我們進一步分析了數據。高劑量治療組的24小時生存率再次降低，27 名患者中有 1 名存活，而標準劑量組中 23 名患者中有 6 名存活（高劑量治療組死亡OR值為 9.2，97.5％置信區間為（1.3,63.6））。此外，在沒有違規且因窒息而導致心跳驟停的患者中，高劑量治療組的24小時生存率較低；接受高劑量腎上腺素治療的 8 名患者中，沒有 24小時生存率，而標準劑量治療組的13 例患者中有6例在24小時內存活（P = 0.05）。

討論

在這項隨機雙盲前瞻性對照研究中，將兒童CPR期間使用高劑量腎上腺素搶救治療與繼續使用標準劑量腎上腺素搶救治療進行比較，我們未發現任何與改用高劑量腎上腺素相關的益處。雖然數據表明大劑量腎上腺素作為搶救治療可能降低24小時生存率，但證據受到小樣本的限制。

患者及其出院時的特徵與之前在兒童研究所所述的相似。超過90%的心臟驟停都是在重症監護病房進行監護並被親自證實。大多數患者在心臟驟停前接受機械通氣且許多患者已經在接受兒茶酚胺輸注。最常見的心跳驟停原因是窒息，最初的心電圖節律通常是心搏停止，其心臟驟停亦得到及時診斷和治療。

因休克而心臟驟停的兩個治療組的患者中，只有一名患者存活了24小時。相比之下，在窒息誘發的心臟驟停患者中，分配到標準劑量腎上腺素作為搶救治療的18名患者中有7名在24小時存活，而分配到高劑量腎上腺素的12名患者中無1名在24小時存活。

腎上腺素通過其外周血管收縮作用將有限的全身血流供給冠狀動脈和腦循環，從而在心肺復甦過程中改善冠脈和腦灌注。在心肺復甦過程中，高劑量腎上腺素比標準劑量更能增加冠狀動脈和大腦灌注。然而，與標準劑量相比，高劑量腎上腺素也會增加心肺復甦期間的心肌耗氧量並降低心輸出量。此外，在復甦後的最初幾分鐘內，高劑量可導致毒性高腎上腺素能狀態(表現為嚴重的心動過速、嚴重的高血壓和室性心律失常)。這種狀態對於復甦後的休克心肌可能特別危險。雖然我們無法在復甦後的最初幾分鐘內評估這些生理變量，但我們推測高劑量腎上腺素的不良結果可能部分原因是由於這種副作用。

這項調查的主要局限是與小樣本量相關，使用24小時生存率作為主要測量結果。選擇24小時存活率作為主要結局指標，因為它具有臨床重要性，可測量，並且與復甦幹預直接相關。雖然心臟驟停復甦的最終目標是長期存活並獲得良好的神經功能結果，但這一結局受到與心臟驟停期間復甦治療無關的潛在條件的影響更大。此外，達到評估結果的適當樣本量需要較長的研究時間，從而隨著時間的推移，可能不同的復甦策略和方案使研究複雜化。

在我們研究的68次心臟驟停中，有18次復甦期間出現違反協議的情況。由於心肺復甦工作的緊迫性，10例患者在給藥時無意中偏離了研究方案，這顯然導致了對患者體重或劑量的錯誤猜測。其他8名參與標準劑量搶救治療的兒童在他們的實驗小瓶被清空後接受了高劑量腎上腺素。隨後的劑量很高，因為我們醫院常規儲存的腎上腺素是1:1000的溶液。為了進一步確保這些違反協議的行為不會影響我們的結果分析，我們在排除了所有違反協議的案例後重新分析了數據。高劑量腎上腺素的未調整24小時生存率再次低於標準劑量腎上腺素，前一組27名患者中只有1名存活24小時，而後一組23名患者中有6名存活。此外，在窒息性心跳驟停且未違反方案的患者中，高劑量組的24小時存活率也較低。與標準劑量組13人中存活6人相比，高劑量腎上腺素組:該組8例患者無一例存活。

最後，大劑量腎上腺素有可能在不同兒童群體中是有益的。例如，在本研究中，對心臟驟停進行了監測、及時識別和及時治療。沒有包含心臟驟停時間更長且未得到治療的兒童、接受過心臟手術的兒童以及發生心室顫動的兒童。並且報告的大多數兒童院內心臟驟停病例是由窒息或休克引起的，並及時進行診斷和治療。因此，我們認為，我們的發現與大多數住院兒童心臟驟停相關。

基於我們的發現，我們有理由推測一些患者可能受益於大劑量腎上腺素作為搶救治療。例如，儘管對胸部進行了積極按壓並給予了初始標準劑量的腎上腺素，但在CPR期間冠狀動脈灌注壓或主動脈舒張壓不足的情況下，高劑量腎上腺素的風險可能是可接受的。然而，在不對這些壓力進行監測的情況下，我們的結果和其他已公布的結果均不支持使用高劑量腎上腺素。

總之，本研究的結果表明高劑量腎上腺素搶救治療住院患兒心臟驟停時不能提高24小時生存率。在窒息誘發的心臟驟停中，高劑量腎上腺素似乎是有害的。

述評：

小兒院內心臟驟停（IHCA）頻繁發生，並與高發病率和高死亡率相關。體外心肺復甦術和生理參數測量是改善預後的不斷發展的領域。心肺復甦的重要組成部分包括高質量的胸部按壓，在有指徵時及時除顫，適當的通氣和氣道管理，並給予腎上腺素用以增加冠狀動脈灌注以及腦灌注壓力是治療心臟驟停的根本原因。美國心臟協會兒科高級生命支持指南建議使用靜脈注射標準劑量的腎上腺素作為心臟驟停兒童的初始劑量。然而，如果後續劑量是必要的，指南建議使用標準劑量或更高劑量。那麼下一劑量的腎上腺素應該是標準劑量還是更高劑量目前尚不清楚。本文中研究者進行了一項前瞻性隨機雙盲試驗，對醫院內心臟驟停兒童使用初始標準劑量腎上腺素復甦失敗後使用高劑量腎上腺素（0.1mg/ kg）與標準劑量腎上腺素（0.01mg/kg）進行比較。實驗納入了68名兒童，採用了Utstein模式指南，以心跳驟停發生24小時後的存活率作為主要結局指標。儘管在研究期間因為搶救的緊迫性，有違反協議的情況，致使個別案例無意中偏離了研究方案，同時因小樣本量具有一定的局限性，但是本研究結果和其他已公布的結果均不支持使用高劑量腎上腺素。表明兒童CPR期間使用高劑量腎上腺素搶救治療與繼續使用標準劑量腎上腺素搶救治療進行比較，並未發現任何與改用高劑量腎上腺素相關的益處。數據表明大劑量腎上腺素作為搶救治療可能降低24小時生存率，其不良結果可能部分原因是由於毒性高腎上腺素能狀態這種副作用。且在窒息誘發的心臟驟停中，高劑量腎上腺素似乎更是有害的。

翻譯：王曉麗 付娟 波塔

點評：徐桂萍

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文獻：Maria Beatriz M. Perondi, Amelia G. Reis, Edison F. Paiva,et al.」 A Comparison of High-Dose and Standard-Dose Epinephrine in Children with Cardiac Arrest」 .N Engl J Med .2004;350:1722-30.