消化性潰瘍（PU）是最常見的消化道疾病之一，其中又以十二指腸潰瘍（DU）發病率最高。十二指腸潰瘍是由於胃液分泌過多和（或）十二指腸黏膜防禦功能減弱，導致十二指腸黏膜被胃液中的胃酸消化腐蝕，形成的局部炎性破損。如果情況嚴重還會損傷黏膜下血管或穿透腸壁肌層而引發出血或穿孔，嚴重危害患者的生命和健康。臨床需早期使用藥物進行治療，以避免相關嚴重併發症的出現，改善及提高患者的生活質量。
冬春季是高發季，
且男性顯著高於女性
十二指腸潰瘍是臨床最常見的消化道疾病之一，有文獻報導其發病率在10%左右。該病發病具有典型的季節性，無論初發或復發均以冬春寒冷季節多見, 而夏季發病率較低。馮正平等1分析2191例消化性潰瘍（胃潰瘍有224例，十二指潰瘍1967例），發現發病率最高的為春季（31.1%）和冬季（26.4%），高於夏季（24.5%）和秋季（8.0%）。臺灣Tsai等2統計分析了10331例十二指腸潰瘍患者與氣象的關係，發現十二指腸潰瘍的發病高峰在11月至次年3月，原因或是寒冷氣溫導致機體神經內分泌混亂，引發胃十二指腸黏膜缺血缺氧損傷，胃酸分泌增高，免疫功能下降。
該疾病在各個年齡段人群均可發病，而發病率最高的為青壯年。男性發病明顯高於女性，男∶女為3.2∶1。患者發病部位以十二指腸球部最為常見，主要臨床症狀包括上腹部灼痛、脹痛及鈍痛，多表現為節律性，飢餓痛、夜間痛，進食後疼痛可緩解，隨疾病發展，可持續或反覆發作1。
發病原因多樣，高胃酸
與Hp感染為關鍵發病因素
究其發病機制，任何對十二指腸黏膜有損害作用的侵襲因素與黏膜自身防禦-修復因素之間失衡即可導致十二指腸潰瘍。現有研究發現，胃酸分泌異常、幽門螺桿菌（Hp）感染、非甾體抗炎藥（NSAIDs）使用、生活及飲食不規律、工作及外界壓力、吸菸精神心理因素以及飲酒等多種因素均與十二指腸潰瘍有密切關係。
其中，Hp感染是十二指腸潰瘍發病的獨立因素。研究顯示，我國Hp平均感染率達54.76%，而十二指腸潰瘍中Hp的檢出率高達90%~100%3。正常情況下Hp主要定植於胃型上皮，但是高胃酸可導致十二指腸發生胃上皮化生，為Hp定植提供了環境，由此進一步引發十二指腸黏膜炎症和潰瘍。因此，高胃酸與Hp感染是十二指腸潰瘍的關鍵性發病因素，若要對十二指腸潰瘍進行治療必須首先對Hp進行根除，對胃酸進行有效抑制。
十二指腸潰瘍的診斷
中上腹痛和反酸是消化性潰瘍病的典型症狀。十二指腸潰瘍的腹痛通常發生在空腹時，近年來由於抗酸藥、抑酸劑等藥物廣泛使用，症狀不典型者日益增多，部分以上消化道出血為首發症狀，或表現為噁心、厭食、納差、腹脹等消化道非特異性症狀。十二指腸潰瘍臨床主要併發症為上消化道出血、穿孔，發生癌變的風險很小。
胃鏡檢查是診斷消化性潰瘍病最主要的方法，可以明確潰瘍的部位、形態、大小、深度、病期以及潰瘍周圍黏膜的情況，對鑑別良惡性潰瘍具有重要價值，應常規做活組織檢查。而對於不典型的或難癒合的潰瘍，要分析其原因，進行胃腸X線鋇餐、超聲內鏡、共聚焦內鏡等進一步檢查。
對十二指腸潰瘍病建議常規做尿素酶試驗、組織學檢查或核素標記13C或14C呼氣等試驗，以明確是否存在Hp感染。細菌培養可用於藥物敏感試驗和細菌學研究。
十二指腸潰瘍的治療策略
雖然十二指腸潰瘍不會對人體生命構成威脅，但急性穿孔多為潰瘍所致，由潰瘍急性穿孔引發的腹膜炎、中毒性休克等併發症可危及患者生命安全。因此，應針對發病機制、病因及時對症治療，減少出血、穿孔、瘢痕形成、梗阻和惡性潰瘍的發生。近年來，隨著Hp藥物的合理使用以及人們認識的提升，治療十二指腸潰瘍疾病的方式主要以藥物治療為主，傳統的手術治療方式明顯減少。目前治療消化性潰瘍最常用的藥物包括抑酸藥物、根除Hp藥物及黏膜保護劑。
1. 抑酸治療是治療十二指腸潰瘍的根本
抑酸治療主要以緩解潰瘍疼痛為治療原則，促進潰瘍癒合為主要目的，其中抑酸治療的目標為胃內pH值升高>3，每天維持18~20小時。現有的抑酸藥物有H2受體拮抗劑（H2-RA）和質子泵抑制劑（PPI），其中PPI最為常用。對於十二指腸潰瘍的治療，通常使用標準劑量的PPI，每日一次，早餐前半小時服藥，治療4周。對於存在高危因素及巨大潰瘍的患者建議適當延長療程。PPI的應用可減少上消化道出血等併發症的發生率。消化性潰瘍合併出血時，可使用大劑量PPI，採用靜脈給藥。PPI在預防藥物引起的潰瘍出血療效確切。
2. 根除Hp是十二指腸潰瘍治療的關鍵
近年來，國內外大量符合循證醫學要求的臨床研究證實了根除Hp可以促進潰瘍癒合，並能防止或降低十二指腸潰瘍復發率。有研究表明，在用藥後1個月、12個月的隨訪中，Hp根除者潰瘍的年復發率4.74%，根除失敗者潰瘍的年復發率25.38%4。北京地區一項對十二指腸患者Hp根除後潰瘍復發隨訪的多中心臨床研究，其結果顯示Hp根除組一年的潰瘍復發率僅2.3%，而在Hp未根除組，一年復發率58.9%5，顯示Hp根除後潰瘍可獲得高質量癒合，且潰瘍復發率明顯降低。同時，Hp根除患者再生黏膜成熟度和再生黏膜組織學成熟度方面優於Hp未根除者。根除Hp可提高潰瘍的癒合質量，減少潰瘍病復發，提示Hp陽性潰瘍患者經抑酸劑治療雖然同樣能達到臨床癒合效果，但尚未能達到組織學修復上的完整性，根除卻能促進再生黏膜組織學修復的完整性，有助於提高潰瘍的癒合質量，從而減少潰瘍復發率。一些研究表明僅消除Hp感染就足以治癒十二指腸潰瘍並防止再次出血。但是對於在接受長期NSAIDs治療的十二指腸潰瘍患者，除根除Hp外，還需要持續抑酸劑的治療。
2014年我國消化性潰瘍病診斷與治療規範6及2015日本胃腸病學會（JSGE）發布的消化性潰瘍指南7，均明確提出與Hp有關的十二指腸潰瘍必須根除Hp。常用根除Hp治療的有效方法是以PPI加兩種抗生素的三聯療法，或加鉍劑的四聯療法，這兩種方法是全球Hp感染處理共識報告中根除治療的一線方案。在抗Hp治療結束後，仍應繼續使用PPI至療程結束。
3. 保護十二指腸黏膜屏障功能是治療十二指腸潰瘍的基礎
在對胃黏膜損害因素中除了胃酸和Hp是主要原因之外，還有各種理化因素、藥物因素、膽鹽、乙醇、濃茶及咖啡等都有可能損傷十二指腸黏膜，破壞其防禦功能。增強對黏膜的保護作用，進一步促進黏膜修復，是治療十二指腸潰瘍的基礎。其中胃黏膜保護劑得到了極大程度的發展，目前臨床常用的胃黏膜保護藥有硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀、膠體鉍劑等。大量的臨床研究證實聯合胃黏膜保護劑可以預防潰瘍的發生，並且明顯提高潰瘍癒合質量。也有研究報導某些胃黏膜保護劑還能改善Hp的根除率，所以針對十二指腸黏膜屏障損害的治療是治療消化性潰瘍的基本手段。
圖1 十二指腸潰瘍診療路徑圖
PPI使用不規範及Hp根除率下
降依舊困擾著十二指腸潰瘍治療
PPI的廣泛使用以及Hp的根除治療使得十二指腸潰瘍發生率顯著下降。但是，隨著PPI的使用不斷增加，用藥不規範的問題逐漸凸顯，主要表現在超適應證給藥和超療程用藥。據報導，全球50%接受PPI治療的患者存在使用不當的問題8。PPI的使用應與其他藥物相同，應當用於合適的適應證，所用劑量和療程不能超過達到預期轉歸之需要。
由於抗生素在臨床中的廣泛使用，產生更多耐藥菌株，導致Hp根治率顯著下降，潰瘍復發率上升、癒合率降低。相關文獻研究表明，Hp對呋喃唑酮耐藥率為1.2%，甲硝唑為49.7%，克拉黴素為7.3%。因此，在根除Hp時，應根據患者的個人情況，合理選用抗生素，在首次治療前進行細菌培養和藥敏試驗，以及表型或基因型檢測，可提高Hp根除成功率。但無論怎樣選擇抗生素，PPI在根除Hp的方案中的重要地位不容置疑。
十二指腸潰瘍治療路在何方？
在未來十二指腸潰瘍的治療中，規範PPI使用及提高Hp根除率依舊是重中之重。對於中國Hp根除的優化，最新共識推薦以PPI、鉍劑聯合抗生素為基礎的四聯方案，在三聯方案中加上鉍劑可提高Hp根除率，且並未顯著增加副作用；抗生素的選擇應參考當地人群中Hp抗生素耐藥率以及個人藥物使用史（根除治療或其他治療），並且在治療時間上選擇14天為一個療程，Hp根除率會更高。除此之外，胃內pH值與Hp根除率呈正相關。當pH值6~8時，Hp處於生長活躍期抗生素敏感性高，更易殺菌；提高胃內pH值可抑制尿素酶活性，影響Hp定植，也可提高胃內抗Hp lgA濃度，使免疫活性增加，從而提高Hp根除率；pH值升高改善大部分抗生素MIC值，使抗菌更快更強。因此我國第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告提出，選擇強效且作用穩定的抑酸劑可提高根除率。
除了Hp及藥物相關性潰瘍之外，天然性十二指腸潰瘍發病率在逐漸增高，且致死率較高，其機制及治療策略有待進一步研究。Hp感染與NSAIDs或阿司匹林的相互作用目前並不清楚，對於合併兩種風險因素的患者，如何進行更好地管理，預防潰瘍的復發，需要進一步探索。目前正在進行的一項HEAT研究，探索Hp根除是否會降低阿司匹林使用患者住院率，或許能在將來給我們一些答案9。Hp感染相關的潰瘍損傷可能是由於Hp毒力因子及宿主免疫反應相互作用的結果，但具體機制有待進一步闡明。至於Hp根除的抗生素耐藥問題，針對細菌蛋白的分子靶點設計藥物可能是解決耐藥問題的一個關鍵策略。
本文指導專家
王景傑 教授
空軍軍醫大學唐都醫院消化內科
主任醫師，教授，醫學博士， 博士研究生導師
空軍高層次科技人才
中華醫學會消化內鏡分會食管疾病協作組委員
中國醫師協會內鏡分會及消化內鏡分會委員
中華醫學會內鏡分會小腸鏡學組委員
全軍消化學會委員
陝西省保健協會早癌篩查學會主任委員
陝西省抗癌學會內鏡分會副主任委員
中國醫師協會陝西消化分會副會長
陝西省預防醫學會消化分會副主任委員
陝西省保健協會消化學會副主任委員
陝西省 國際 醫學交流促進會消化分會副主任委員
參考文獻：
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