本文轉自【第一財經日報】；
[ 目前，我國阿爾茨海默病患者約佔全球患者的20%，約有1000萬阿爾茨海默病患者，數量居全球之首。 ]
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當你老了，世界就不一樣了？隨著我國步入老齡化社會，被稱為世界性治療難題的「阿爾茨海默病（AD）」日益引起重視。
9月21日是世界阿爾茨海默病日。根據《2019年世界阿爾茨海默病報告》的數據，全世界約有5000萬人患有阿爾茨海默病，預計到2050年這一數字將增加到1.52億，而該病症全球每年的經濟負擔估計約為1萬億美元。
目前，我國阿爾茨海默病患者約佔全球患者的20%，約有1000萬阿爾茨海默病患者，數量居全球之首。根據我國2019年發布的《健康中國行動（2019—2030年）》，目前在65歲及以上人群中，老年性痴呆患病率為5.56%。
近些年來，我國在該疾病預防、診斷和治療方面有哪些新進展？
現階段預防意義更大
阿爾茨海默病即俗稱的老年痴呆症的一種，是一種神經退行性腦部疾病，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，其早期病理特徵是大腦中β-澱粉樣蛋白的異常沉積。
針對其病理特徵的藥物研發進展緩慢。此前，禮來、輝瑞、諾華等跨國藥企紛紛減少甚至放棄了阿爾茨海默病的新藥研發，僅有渤健（Biogen）在今年初向美國食品藥品監督管理局（FDA） 遞交了在研藥物 Aducanumab 的生物製劑許可上市申請(BLA)。
「在2017年以前，我們更多地關注阿爾茨海默病的『治療』，主要是針對該疾病的病因研究，包括如何發病、病理過程怎樣，以及使用哪些藥物來幹預其病理進程。」上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心老年精神科主任醫師王濤在接受第一財經記者採訪時表示，「但不論是單克隆抗體還是分泌酶抑制劑等AD病理相關藥物，截至目前其效果均不是很理想。」
因而，近年人們的關注度更多地集中到了阿爾茨海默病的「預防」層面。其中最為關鍵的是重視導致AD發病的風險因素。
今年7月31日，《柳葉刀》發表由28位世界權威專家牽頭的最新報告顯示，「改變生命周期中的12個風險因素，可以延遲或預防40%的痴呆症病例」，而這些因素包括高血壓、肥胖和糖尿病，早期受教育程度較少，中年時期的頭部受傷、過量飲酒，晚年暴露在空氣汙染中等。
「可以看到，上述風險因素與其他一些慢病有很大關聯，所以阿爾茨海默病的預防，更多的是對引起健康水平下降的一些常見生活事件的預防，這對於大多數慢性病都有好處。」王濤補充說。
除此之外，阿爾茨海默病的發病與睡眠也直接相關。「睡眠時，腦顱腔中會發生的改變是：膠質細胞的體積縮小，會騰出空間，而此時腦脊液就會灌注在神經組織裡，清除一部分代謝的垃圾物，而引起阿爾茨海默病的毒性物質β-澱粉樣蛋白也包含在內。」北京大學第一醫院神經內科主任醫師孫永安表示。
新療法探索
雖然阿爾茨海默病更愛糾纏上了年紀的人，但其實在中年甚至青年時期（30～50歲），就可發現疾病冒頭的端倪，或是輕度認知障礙（MCI）。
目前，阿爾茨海默病的早發現、早幹預，成為業內專家的普遍共識。
「為什麼此前國際上有許多藥物研發失敗的案例，大部分原因是治得太晚。」孫永安表示，該疾病患者被發現時通常已為晚期，大量神經元已被破壞，如果能早一些如提前15年發現，這個時候進行幹預，說不定就終身不患病了。」
目前，國際上參考較多的阿爾茨海默病研究用診斷標準是2018年由（美國）國家衰老研究所和阿爾茨海默病協會提出的「ATN標準」，這也是近20年來，用生物標誌物組合臨床早期標準化診斷幹預阿爾茨海默病的重要指導。
根據ATN標準，認知功能損害演變、腦結構影像學、腦脊液檢查及Aβ-PET(β-澱粉樣蛋白的PET成像)等，都是診斷這一疾病的「生物標誌物」。這為臨床研究人員提供了標準化生物標誌物組合。
該標準可以識別出更早階段（30～50歲）的AD病理相關的AD臨床前期人群。
近年來，通過腦影像來診斷阿爾茨海默病成為可能。「一方面，與以往多年只能通過屍檢發現大腦老年斑沉積來診斷的情況不同，近年來，患者大腦中的β-澱粉樣蛋白老年斑的沉積在活體就可以經『腦影像』來發現。除了『腦影像』之外，還可以通過腰椎穿刺獲取腦脊液，來發現大腦中有無老年斑成分的變化。這是兩種較為精準的針對病理的診斷。」王濤告訴第一財經記者。
王濤也表示，儘管精準度較高，但兩種診斷方法各有缺點。「比如腦影像要通過PET-CT進行檢查，但其中起到追蹤和標記功能的『示蹤劑』目前在國內臨床應用中獲取並不方便；而腦脊液檢查是有創的，一般老人或家屬都不太願意接受。」
而記者也了解到，目前在一些社區醫院，或者其他兩級醫院的認知門診中，除了常規的排除性實驗室輔助檢查外，醫生還可以通過腦部「核磁共振成像」來進行診斷。
「這一診斷需要從兩方面來評估，一個是內側顳葉萎縮評估，一個則是反映腦白質病變的 Fazekas影像分級評分，這兩個評估在臨床中長期被忽視。」王濤說，「腦部『磁共振成像』片獲取方便，我們可以通過視覺評估而非複雜的計算機計算來診斷，診斷結果與散發性阿爾茨海默病的危險基因APOEε4攜帶的吻合度可以達到50%以上。」
另外在AD的診斷標誌物方面，2020年新發現外周血高度磷酸化Tau181和Tau217具有較高的診斷價值。而王濤所帶領的團隊也在2018年發現了一組外周血AD所致輕度認知障礙的診斷標誌物。「該遺傳相關診斷標誌物的敏感度、特異度均可以達到80%以上，目前也已形成了專利。希望能夠為AD的早期便捷診斷提供一些幫助。」王濤表示。
新藥研發進展
自1993年第一個治療性的膽鹼酯酶抑制劑藥物上市以來，目前可用於治療阿爾茨海默病的藥物仍然不多。
100餘年來，全球批准用於AD臨床治療的藥物只有2類4種，用於改善患者的臨床症狀；全球各大製藥公司在過去的20餘年裡，相繼投入近千億美元研發新的治療藥物，但絕大多數進入臨床III期研究的藥物均告失敗。
除藥物研究進展不明朗之外，已有藥物的療效也受到質疑。不過，孫永安說：「AD藥物的有效性不是一兩周、一兩個月（能顯現的），而是要長期堅持。藥物的作用不是倒車，而是輕踩剎車，它是讓病情發展緩慢，延緩加重的速度，所以用藥仍需堅持。」
那麼，繼國產1類新藥甘露特鈉膠囊（GV-971）之後，全球在AD治療藥物研發上有何進展？
近日，美國FDA宣布，已接受阿爾茨海默病在研藥物Aducanumab的生物製劑許可申請(BLA)，並授予其優先審查資格，預計將於2021年3月7日做出審批決定。這有可能為AD患者的治療提供新的選擇。
記者了解到，現階段，GV-971的III期臨床試驗主要牽頭研究者、上海市精衛中心老年科主任肖世富和王濤等專家，正在進行國產1類新藥琥珀八氫氨吖啶片的III期臨床研究，該藥為對症的可逆性雙重膽鹼酯酶抑制劑，如獲成功，將有可能為阿爾茨海默病患者提供更多的治療選擇。