1851年1月，洪秀全在廣西桂平金田起義。9月，太平軍在永一安封王建制，聲勢大振。朝廷派賽尚阿為欽差大臣統率各路清軍對太平軍圍追堵截。1852年4月，太平軍圍攻桂林不克，轉攻全州，值江水猛漲，於是順流而下。新寧江忠源率團勇在蓑衣渡伐木為樁，阻塞河道拒戰。太平多遭此伏擊，損失慘重，南王馮雲山中炮犧牲。太平軍乃棄船登陸，由東岸小路馳人湖南，進攻永州。
但永州江面寬闊，太平軍不能渡江，於是轉趨道州。6月12日，攻佔道州。太平軍在道州發布檄文，鑄造火炮三百餘尊，縫製各色軍裝，每日前來投軍者以千計，軍隊增至五萬人。經過50天休整，太平軍重整雄風。8月17日，太平軍攻克郴州。28日，蕭朝貴率軍自郴州出發，一路勢如破竹，攻克安仁、故縣、茶陵、醴陵等地。
1852年9月11日，太平軍在長沙城南石馬鋪突襲西安鎮綠營兵，陣斬其總兵和副將。駐守金盤嶺的副將朱瀚不戰而逃，大量軍需落入太平軍之手。次日，太平軍進攻黃土嶺，清軍潰退長沙城內。太平軍乘勝進駐城南妙高峰，佔領西湖橋和金雞橋，控制堅固民房和制高點，從12日至18日，太平軍炮轟長沙城。
由於江忠源率部搶佔了城東南蔡公墳高地，太平軍兵單力薄，只能屯集在城南一隅攻城。城內清軍雖然人數不多，但能集中兵力據險固守。西王蕭朝貴身先士卒，執旗督戰，不幸為敵炮擊中，壯烈犧牲。不久，清軍鄧紹良部從湘潭開抵城外，太平軍腹背受敵，攻城受挫。
洪秀全與東王楊秀清在郴州聞知長沙告急，立即率部兼程趕赴長沙。10月5日，太平軍前鋒抵達長沙，會合蕭朝貴餘部，對江忠源蔡公墳陣地發動猛攻，向榮用大炮轟毀近城民房，使太平軍失去掩護，不能近城，進攻失利。10月11日，洪秀全與楊秀清抵達長沙，在城南、井灣子、洞井鋪等地與清援軍交戰，亦未取勝。
此時，長沙城內清軍已增至四五萬之眾，匯集的文武大員有幫辦事務大臣1人、巡撫2人、提督4人、總兵8人，還有副將、道府十數人:並有各地援軍兼程趕來，自天心閣至新開鋪一帶紮營結壘，深掘大壕。太平軍背水為營，三面受敵，情況危急。
洪秀全改變戰略，分兵西渡，佔領河西地區。10月17日，翼王石達開率部自朱張渡、猴子石一帶渡湘江，佔領水陸洲、靳江、嶽麓山、瀟灣鎮一帶，收穫陽湖垸晚稻為軍糧。打造湘江浮橋，使兩岸陣地連成一體。河西為長沙西通常德、北入洞庭湖要道，由此全盤皆活，太平軍再次贏得了主動權。
清軍十分驚恐，多次遣兵渡江作戰，均遭石達開部擊退。10月31日，向榮親率精銳之師進攻水陸洲，年僅21歲的石達開足智多謀，在樹林中埋伏重兵，擊斃清軍數千人，向榮逃脫，經此一戰，清軍再也不敢輕易渡江作戰。城南太平軍加緊掘地道攻城。由郴州礦工組成的土營善於掘地道，他們將地道打到城牆下面，然後裝填火藥引爆，曾四次炸坍城牆。
左宗棠時任湖南巡撫張亮基幕僚，他從長沙富商黃冕、孫燦臣等手中籌措餉銀12萬兩。當城牆缺口時，凡向缺口拋石一塊者賞錢一千文。頓時石如雨下，在缺口處混戰的太平軍與清軍被同時埋葬，缺口隨即被填塞。清軍還召集城內的算命瞎子伏在城牆根「聽地」，密切偵探太平軍土營的掘地道活動。一發現動靜，即用火炮將其炸死於地下。可謂道高一尺，魔高一丈。
在此期間，洪秀全一面指揮楊秀清攻城，一面整軍建制，設置詔書衙，整編部隊，提拔賴漢英、林風祥、李開芳等將領分別為指揮、將軍和侍衛，並頒制太平天國玉璽。此時，太平軍已進攻長沙城持續81天，既不能殲滅城外之敵，也不能合圍破城，而各地清軍不斷趕來，形勢越來越不利，洪秀全審時度勢，決定由楊秀清率主力渡江與石達開部會合，準備北驅直進，攻打金陵。
撤圍前，太平軍使疑兵計，佯裝要掘地道炸天心閣，使清軍忙於在城內掘壕防地道。在暴雨初歇、夜色茫茫之時，太平軍主力迅速渡江，等清軍回過神，追擊已來不及了。此後，楊秀清派小股部隊向南佯攻湘潭，主力則直趨寧鄉、益陽、嶽州方向。
1853年，太平軍攻克武昌，順江東下攻克南京，建立了天朝政權。1854年，太平軍為鞏固天京政權，又派石祥禎、林紹璋率軍西徵，先後在嶽州、寧鄉、湘陰、靖港、湘潭等地與曾國藩的湘軍激戰，計劃在攻取這些地方後再圍攻長沙。太平軍在靖港痛擊湘軍水師，曾國藩愧憤交集，三次投水自盡，為部下救起，逃回長沙。但太平軍在湘潭慘敗，傷亡1萬餘人，在其他各地的勝利化為烏有，被迫撤圍，退出湖南。
太平軍兩次攻打長沙都以失敗告終，但給清朝統治者以沉重打擊，鍛鍊了隊伍，推動了湖南反清革命鬥爭，奠定了天朝政權的基礎。同時，清軍長沙守城之役的勝利和湘軍的興起，使曾國藩、左宗棠、胡林翼等人以此為契機，嶄露頭角，成為晚清「中興名臣」，湖南民風士氣為之一變，對近代中國歷史進程產生了重大影響。