李世榮
中華內科雜誌, 2015,54(09): 805-807.
應用抗菌藥物治療的患者發生了原發病不易解釋的腹瀉，稱為抗菌藥物相關性腹瀉(AAD)。多數患者在應用抗菌藥物2～7 d後，少數患者可在停用抗菌藥物後2～8周內，發生持續2～3 d每天3次以上鬆散或水樣便，如能排除其他腹瀉原因即可診斷AAD。
20世紀50年代，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應用，AAD發生率明顯增高，學者們從患病個體的糞便中找到了葡萄球菌，於是認為葡萄球菌是AAD發病的元兇[1]。
然而，20世紀70年代在應用林可黴素後，10%的患者發生了重症AAD，也稱偽膜性腸炎(PMC)，但糞便中未找到致病性葡萄球菌。5年後，由於厭氧培養技術的進步，在5年前患者留取的糞便中找到了難辨梭菌(clostridium difficile，CD)[2]。
至此，大家的注意力開始轉向了CD在AAD中作用的研究。文獻報導，在應用抗菌藥物的患者中AAD的發生比例為5%～39%[3]。國內高危患病人群AAD的發生率也高達9.2%～36.7%[4,5]。
重症住院患者、患有多種疾病的老年人、嬰幼兒、免疫功能低下者、炎症性腸病(IBD)患者、長期服用質子泵抑制劑以及聯合應用多種抗菌藥物者都是AAD的高危人群[6]。
文獻報導，誘發兒童AAD的抗菌藥物依次是阿莫西林＋克拉維酸(23%)、紅黴素(16%)、氨基青黴素(11%)、頭孢菌素(9%)、其他大環內酯類藥物(8%)、磺胺類(6%)、青黴素(3%)[7]。
健康人的體表和體腔內約有100萬億細菌存在，78.67%生存於結腸[8]。在這些腸道細菌中，大量對機體有益的細菌(稱益生菌)，通過佔位保護、提高黏膜IgA和細菌素分泌、增強黏膜上皮細胞屏障等機制，保護機體不受外來致病菌的侵害[9]。
然而，由於抗菌藥物的使用，大量対抗菌藥物敏感的益生菌被消滅，打破了腸道黏膜的細菌穩態，一些對抗菌藥物有抵抗力的致病菌便在腸黏膜上皮著床、生長，並以其毒素和代謝產物破壞腸上皮細胞，誘使炎性細胞遊出，發生腸壁的炎性細胞浸潤、出血、滲出和壞死[10]。
上述病理改變的發生及程度與機體的免疫功能狀態密切相關：老年人、嬰幼兒、長期使用免疫抑制藥物的患者更易發生較重的AAD。引起AAD的細菌除了CD以外，金黃色葡萄球菌、克雷伯桿菌、產氣莢膜桿菌、沙門菌、白念珠菌等也是AAD發生的常見病原體[11,12]。雖然CD可能是引發中、重度AAD的主要致病菌[11,12]，但許多疑似AAD的患者並未進行難辨梭菌毒素測定，不易確定真正致病原因。
即便進行了難辨梭菌毒素檢測，由於目前市場提供的檢測試劑盒大多採用的是酶聯免疫層析法，其靈敏度較低，可能有部分CD致病患者被漏檢。臨床上，一些患者經甲硝唑治療有效，間接提示了漏檢的可能。
AAD的疾病譜可以從自限性腹瀉到威脅生命的暴發性結腸炎，按其病情程度，一般分為輕度、中度和重度(含暴髮型)，也分別稱其為AAD、抗菌藥物相關性腸炎(AAC)和PMC。
輕度的AAD僅有短暫的腹瀉，很少有全身性症狀，也缺乏實驗室和影像學改變，腸鏡下可能正常或僅有黏膜充血、水腫，停用抗菌藥物或口服益生菌後，病情很容易控制；
中度AAD患者腹瀉次數更多(>10次/d)，水樣便或呈蛋花湯樣外觀，常伴有輕度腹痛、腹脹、噁心、乏力、發熱等全身表現，白細胞可升高(>15×109/L), 腸鏡下常見黏膜明顯充血、水腫，有散在、圓形微隆起、紅色病變，表面可見淺淡滲出物；
重度AAD患者腹瀉次數可達20次/d以上，腹痛、腹脹更重，常有裡急後重、高熱、脫水，甚至發生中毒性巨結腸和腸穿孔，實驗室檢查白細胞可高達30×109/L以上，出現低蛋白血症和酸鹼失衡、電解質紊亂，腸鏡下可見腸壁附有2～5 mm大小的斑塊狀假膜，也可融合成大的黃白色或黃綠色假膜，腸黏膜活檢有明顯的腺體破壞，黏液分泌增多和隱窩膿腫[13]。
中、重度AAD的難辨梭菌毒素A、B常為陽性。影像學檢查可見結腸黏膜增厚和擴張的腸管。經革蘭染色的糞便塗片，僅見非常少量細菌或只有大量球菌而極少發現桿菌時，可作為AAD診斷的佐證。根據抗菌藥物使用背景和以上臨床表現，結合腸鏡和實驗室結果，不難做出AAD的診斷[14]。
值得注意的是，輕度AAD容易被忽略，而中、重度AAD又常與其他感染性腸炎、藥物性腸炎、缺血性腸炎和腸易激症候群(IBS)等難以鑑別。
一旦確定為中、重度AAD，必須立即停用可疑的抗菌藥物，加強支持治療，給予甲硝唑或萬古黴素治療。口服甲硝唑劑量為500 mg/次，3次/d，10～14 d為1個療程；治療效果不好或病情較重時，可口服萬古黴素125～250 mg/次，4次/d, 10～14 d；無法口服者也可採取灌腸或靜脈用藥[15]。
近年，有些新藥已用於臨床，其中Tolevamer是一種聚苯乙烯吸附劑，在腸道不被吸收，可吸附難辨梭菌毒素A、B。口服Tolevamer 6 g/d的療效不弱於常規劑量的萬古黴素；Tiacumicin B為大環內酯類抗生素，體外對CD的抗菌活性為萬古黴素的8～10倍，口服50、100、200 mg/次，2次/d，療效滿意；
Ramoplanin的療效與萬古黴素相仿，單劑的藥代動力學研究顯示，該藥口服後不被胃腸道吸收，且僅對CD及其耐藥菌有效[16]。真菌感染者應予抗真菌治療。經上述治療無效者可採用糞菌移植的方法。
20世紀50年代，採用糞便結腸灌注治療AAD取得成功，提示健康人腸道細菌或其代謝產物有可能是主要作用成分[17]。為此，人們嘗試用益生菌預防AAD。
2006年Szajewska等[18]進行了Meta分析，納入採用益生菌預防AAD的766例兒童，結果顯示益生菌可使AAD的發病率由28.5%下降到11.9%。
2002年D'Souza等[19]的Meta分析收集9項RCT研究，2項的觀察對象是兒童，4項應用布拉弟酵母菌，4項應用乳酸菌，1項服用產乳酸的腸球菌，所有觀察組都是聯合應用益生菌與抗菌藥物。與安慰劑相比，酵母菌的OR為0.39(95%CI 0.25～0.62, P<0.001)。乳酸菌與安慰劑比，其OR為0.34(95%CI 0.19～0.61, P<0.01)。McFarland[20]從180項益生菌預防AAD的RCT研究中，篩選出31篇論文，共3 164例符合納入和排除標準，其中25項研究(2 810例)表明益生菌可明顯減少AAD的發生(RR＝0.43, 95%CI 0.31～0.58,P<0.001)。應用酵母菌的患者9%發生口渴，14%發生便秘；應用乳酸菌的患者37%出現輕度脹氣。
McFarland[20]認為適宜的益生菌使用劑量是預防效果的重要保障，益生菌數量>1010菌落形成單位(CFU)/g療效可能最好。梁秀安[21]觀察580例兒科ICU中的患兒，286例應用抗菌藥物同時口服雙歧桿菌製劑，294例僅接受抗菌藥物治療。結果顯示，聯合治療組的AAD發生率為5.24%，單純接受抗菌藥物治療者的發生率為12.93%(P<0.05)，同樣提示了益生菌有預防AAD的作用。
近年，在反流性食管炎的長療程質子泵抑制劑治療和質子泵抑制劑聯合抗菌藥物根治幽門螺桿菌(Hp)感染的治療中，屢有發生AAD的報導。
Duman等[22]給予204例採用三聯抗Hp治療的患者口服布拉第酵母菌(1 g/d)，對照組僅予三聯抗Hp治療，隨訪4周後，加用布拉第酵母菌組AAD發生率為6.9%，對照組為15.6%(P＝0.007)，提示益生菌可有效預防AAD的發生。
然而，最近一項多中心、多菌株的RCT卻得到相反的結論，Allen等[23]對2 941例應用1種或多種抗菌藥物治療的65歲以上患者進行分析，其中1 470例患者在應用抗菌藥物的同時口服乳酸菌和雙歧桿菌複合益生菌製劑，其中159例(10.8%)發生了AAD；1 471例同時應用抗菌藥物和安慰劑，153例(10.4%)發生了AAD。
兩組比較，AAD的發生風險未見明顯差異(RR＝1.04，95%CI 0.84～1.28，P＝0.71)；益生菌組12例(0.8%)、安慰劑組17例(1.2%)發生CD感染(RR＝0.71，95%CI 0.34～1.47，P＝0.35)。
哪種益生菌的預防效果最好？這是常常被提出的問題。從上面引述的研究結果可以看出，多種益生菌都有滿意的預防作用。然而，為了預防AAD，益生菌必須與抗菌藥物協同使用，理論上講，在已批准可用的益生菌菌株中，選用耐常用抗菌藥物且能常溫存活的菌株為好，如酵母菌(如布拉弟酵母菌)、枯草芽孢桿菌(如R0179菌株)、腸球菌(如R0026菌株)等似乎更為合理。
文獻報導，多菌株、大劑量效果更好[24,25]。2013年美國修訂的難辨梭菌感染(CDI)診斷、治療和預防的指南強調了嚴格抗菌藥物使用的管理，CDI患者的隔離和醫院環境的消毒是預防CDI的關鍵[15]。該指南認為，益生菌減少和預防CDI的證據尚不夠充分，宜進一步在大樣本人群中進行科學觀察、論證。
益生菌有較好的安全性，但免疫功能下降的患者、早產兒以及有中心靜脈壓插管、腸黏膜屏障功能低下和心瓣膜疾病的患者宜慎用活菌製劑[26]。
綜上所述，在廣泛使用抗菌藥物的今天，AAD是各臨床專業所面臨的共同問題。可疑的發病背景(長期、多種抗菌藥物使用後發生腹瀉)仍然是AAD診斷的主要依據，中、重度AAD可參考實驗室和內鏡檢查確定。
治療藥物則以口服甲硝唑和萬古黴素為主，重症患者和抗厭氧菌效果不佳者，可行糞菌移植治療。貫徹"預防為主"是減少AAD發生的關鍵。益生菌作為相對安全的藥物，與抗菌藥物聯合應用有一定的預防效果，但就益生菌使用劑量、療程、菌種選擇方面還需要進一步研究、觀察。