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2018新版本從各個章節對2009版本進行了全面的修訂。筆者力圖詳盡比較新舊版ISO 10993-1的差異，對重要內容進行解讀，以期為讀者提供參考信息，以便正確理解和使用新標準。
ISO 10993-1:2018 新版本解讀
（一）前言
標準在前言中簡要闡明了本版的主要變化為：
（1）修訂附錄A「生物風險評估中要解決的終點」，新增了"物理化學信息"、「材料熱原」、「慢性毒性」、「致癌性」、「生殖和發育毒性」和「降解」的選項欄，矩陣中「物理化學信息」用「X」標識，為必做項目；其他項目用「E」標識，作為測試終點需要考慮的項目；
（2）附錄B「風險管理過程指南」用 「基於風險管理過程的生物學評價指南」取代（原ISO TR 15499）；
（3）增加ISO 10993系列標準中通用的名詞術語；
（4）增加「非接觸醫療器械」和「短暫接觸醫療器械」評價信息；
（5）增加納米材料和可吸收材料評價信息；
（6）增加參考文獻ISO 18562（全系列標準）「醫療應用中呼吸氣路生物相容性評價」；
（二）引言
引言部分的措辭更加科學嚴謹。其中，使用「生物反應」或「生物相容性」取代「組織相互作用」，作為選擇材料的重要表徵手段。在利用現有科學知識減少動物使用方面，在原來體外模型和化學手段的基礎上、增加了材料的物理、形態學和地形學表徵的應用，使體外試驗的技術更加全面。另外，將引言中所有的「數據組」由「終點」代替，使生物學評價更加科學嚴謹，完整全面。
（三）範圍
本部分主要新增內容為：
（1）該標準的使用範圍更加明確，主要用來評價以下情況的醫療器械及材料：
——正常使用過程中，直接或間接接觸病人的身體；
——如果用作保護（例如外科手套、面罩和其他），直接或間接接觸使用者的身體；
（2）標準明確提供評價指南，關注以下方面引起的生物危害：
——作為生物安全整體性評估的一部分，隨時間推移醫療器械發生變化產生的風險；
——醫療器械或組件的破損，使身體組織暴露於新材料時發生的風險。
（3）明確指出該文件不包括與細菌、黴菌、酵母菌、病毒、傳染性海綿狀腦病（TSE）和其他病原體有關的危害。
（四）術語和定義
該部分變化很大，將原有的5個術語和定義進行了更新，並新增21個，具體變化為：
（1）「醫療器械」定義，原有的5個備註縮減至1個，將以前的備註5「醫療器械可包括牙科器械」更新到正文中，明確「醫療器械包括牙科器械」；同時，在有些國家或地區屬於醫療器械的列舉中新增「用於體外受精或輔助生殖技術的器械」。
（2）「材料」定義中，原"無活性物質"使用「複合材料(composite)」代替。
（3）「最終產品」，原定義為「由製造商技術規範或標籤中定義的處於可使用狀態的醫療器械」，該定義強調「使用」狀態，不包含醫療器械組件；新定義強調「上市銷售（to be marketed)」狀態，特指經歷過所有生產過程，處於「上市銷售」狀態的醫療器械或部件，包括包裝和滅菌（如果適用）。
（4）「化學成分」定義中增加「基材（base material）」，原"著色劑（dyestuff）"由"顏色添加劑（color additives）」和」染料（dyes）"代替。
（5）「數據組」定義中明確列舉物理化學表徵、毒理數據，作為生物反應表徵信息來源。
另外新增的術語分別為：生物相容性、生物風險、生物安全、直接接觸、外部循環器械、器械幾何配置、植入物、間接接觸、材料表徵、納米材料、非接觸、物理和化學信息、風險分析、風險評估、風險評價、風險管理、毒性、毒理學危害、毒理學風險、毒理學閾值、短暫接觸。總體而言，新增術語和定義主要內容為：
一是依據ISO 14971和ISO TR 15499的要求增加生物風險和生物評價術語；
二是定義了器械接觸類型，其中「外部接入醫療器械」中明確：直接或間接接觸體內組織/體液，部分或整體位於體外的醫療器械或組件，均為外部循環器械，例如導尿管等。
三是首次引入「非接觸」和「短暫接觸」的術語定義，並在5.3.2章節對短暫接觸醫療器械作了具體的描述，列舉了柳葉刀，皮下注射針，毛細管等接觸時間小於一分鐘的器械；
（五）生物學評價基本原則
1、新標準4.1 將「作為風險管理一部分的生物學評價系統方法流程圖」進行了更新，將原版第一個方框中的「獲得材料識別信息，要考慮化學表徵」改為「獲得物理/化學信息，考慮材料表徵」；將原版第三個菱形框後移，並將其中的「化學成分是否相同」改為「幾何和物理性質是否相同」（見圖 1）。此修訂意味著，產品的物理/化學特性已成為生物學評價的基本內容。同時，新版標準強調： 如果材料表徵證明目標產品與已評價過確認安全的醫療器械和材料等同（具體參照ISO 10993-18和ISO 10993-19），且有足夠的信息對材料/醫療器械進行風險評估時，通常沒有必要進行測試。
圖 1 作為風險管理一部分的生物學評價系統方法流程圖
（摘自 ISO 10993-1:2018 Figure 1 ）
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2、新標準4.3章節整體生物學評價的相關性，新增加了對於包裝材料的考慮因素。直接或間接接觸醫療設備的包裝材料可以將化學物質轉移到醫療器械上，然後間接地影響病人或醫生，例如包裝上的標籤和油墨等。根據新版標準要求，需要考慮包裝材料在貨架期內，是否會影響醫療器械的安全性。對於納米材料醫療器械，例如含有塗層的介入類器械，由於具有潛在的獨特特性，因此需要按照ISO/TR 10993-22：2017《納米材料指南》進行研究和生物學評價。新標準明確強調：醫療器械風險評估應同時考慮局部和系統的影響。
3、新標準4.7章節是新增條款----生產商對醫療器械的生物安全評價應覆蓋醫療器械全生命周期。 此規定引入了全生命周期的生物學評價，即除了研發階段的生物相容性檢驗，臨床試驗直至產品退市階段產生的所有數據，都將成為生物學評價報告更新的必要輸入。
4、新標準4.8章節是新增條款----對於可重複使用醫療器械，製造商應對確認過最大使用次數進行生物安全評價，這也是風險分析和管理的正確應用。
5、新標準4.11章節是新增條款，對該標準中的基本原則進行了標準符合性說明：
1）已經按照老版本生物評價結束的醫療器械，該標準不強制重新測試；
2）按照新版標準，任何生物相容性檢驗項目的豁免都需要提供合理解釋，證明符合新標準要求；
3）以往的臨床安全資料，可作為在售醫療器械額外試驗豁免的依據；
4）任何醫療器械涉及4.9條款中描述的變更發生，必須按照新版標準進行生物風險再評價。
（六）醫療器械分類
1、在5.1的原則中添加了2項舉例說明：對於僅在外科手術過程中使用，包括植入物和輸送系統的的醫療器械，植入物應該與輸送系統分開評估。另外明確了間接接觸的氣路類醫療器械，其分類和生物學評價參照 ISO 18562 系列標準進行。
2、新版標準5.2.1章節新增了非接觸類醫療器械，明確非接觸類醫療器械不需要進行生物相容性檢驗，比如醫學診斷軟體、體外診斷設備以及採血管等。
3、新版標準5.2.2章節表面接觸醫療器械類別中，新增了備註解釋，明確採用常規原材料的皮膚接觸器械，無需更多的生物學評價。例如人機接觸的電子設備（鍵盤、按鈕、觸控螢幕、SD 卡、U 盤等）和與任何完整的皮膚接觸的電子監視器或程序板（如手機、平板電腦等電子設備）或者與保護手套接觸的器械（如導管的手柄）等。
4、新版標準5.2.3章節中「與組織/骨/牙本質接觸的外部接入醫療器械」，新增一類雖不與組織/骨接觸，但用於向組織或骨輸送液體的導管類器械，也劃分為外部接入器械，如灌注導管、導尿管等。
5、新版標準5.2.4 「植入醫療器械」 章節中「與血液接觸植入器械」，將前版「主要與血液接觸的器械」範圍更新為「主要與心血管系統中循環血液接觸的器械」，使之更加科學準確。 同時增加備註：雖然很多組織含有循環血液，但這個分類並不包含植入此類組織的器械，例如疝氣修補植入物。
6、新版標準5.3 「接觸時間分類」 章節中，首先將前版的 「永久接觸（permanent）」替換成「長期接觸（long-term）」，使表述更加嚴謹。因為有些長期植入類器械，由於某些原因只能維持幾年就需要重新更換，並不能算作永久植入，例如心臟起搏器或冠脈支架等。 其次新增了短暫接觸醫療器械的分類，即規定接觸時間小於 1 分鐘的器械。短暫接觸醫療器械通常不需要進行生物相容性檢驗，也未列入附錄 A，但此類器械若涉及累積使用，則需要另外評價。
（七）生物學評價過程
生物學評價過程作為ISO 10993-1中最重要部分，新版在章節名稱、編排和內容上作出了重大修訂和變更，主要解讀如下：
1、新版6.1 「用於生物風險分析的物理化學信息」替換前版的 「材料表徵」，材料表徵也由「化學表徵」修訂成「物理/化學表徵」，並且強調在生物學評價和材料表徵之前，必須收集器械/組件的物理和化學信息。此類信息的獲取是生物學評價的第一步，並為材料表徵和數據組提供產品信息依據。在更多表徵和額外數據組豁免方面，新標準更加謹慎，除了前版要求「所有材料、化學物質和工藝的結合在預期應用中使用安全」外，增加了「物理性質沒有改變」才有可能豁免，並且需要文檔記錄豁免理由，以便追溯。對於磨損可能產生微粒的器械/組件，必須按照ISO/TR 10993-22:2017《納米材料指南》進行納米微粒的研究。
2、 新版6.2 「差距分析和生物學評估終點的選擇」為新增條款，是將原標準6.1和6.2.1的條款進行了重新編排和修訂。該條款規定了差距分析的實施流程，應參考4.3章節、附錄 A和附錄C進行判定。 基於差距分析的結果，判定存在的潛在風險，以決定需要選擇的生物相容性檢驗項目（生物學終點）和其它數據組（包含可提取物和浸出物研究的材料物理/化學表徵）。此條款最重要的是附錄A的修訂，現解讀如下：
A、 使用「生物風險評估中需要考慮的終點」題目取代舊版的「生物評價試驗」，更強調優先根據現有的信息資料進行評估，而不是盲目進行試驗。新版評估表中新增6個評估考察項目：物理/化學信息、材料性熱原、慢性毒性、致癌性、生殖/發育毒性和可降解試驗（見表1）。
B、 新版評估表使用符號「 E」（Endpoint的首字母） 取代舊版的 「 X 」,以標識生物風險評估的試驗終點；
C、新版評估表使用「X」表示生物學風險評估需要的前置信息，如物理/化學信息；
D、新版評估表新增10條備註，包含參考標準、符號說明、評估項目使用注意事項，使整個表格的使用更加科學、準確、有針對性。
E、新版評估表第六列遺漏了「致敏試驗」的題頭，估計以後的勘誤會做修正。
表一 生物風險評估中需要考慮的終點
（摘自 ISO 10993-1:2018 Annex A）
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3、 新版6.3 「生物學試驗」、 6.3.2「評價試驗」 、 6.3.2.2「致敏試驗（Sensitization）」 、 6.3.2.9「植入影響（Implantation effects）」 、 6.3.2.13「降解試驗（Degradation）」分別替換前版的 「生物學評價試驗」、 「試驗描述」 、 「遲髮型超敏反應（Delayed-type hypersensitivity）」 、 「植入（Implantation）」 、 「生物降解（Biodegradation）」，使條款或術語名稱更合理規範。有關生物單項測試的修訂解讀如下：
A、將舊版「急性全身毒性」中的「熱原試驗」單列為6.3.2.5「材料性熱原」條款, 作為生物學評價的一部分。含有生物材料的器械容易發生「材料性熱原」，故要進行重點評估，例如來源於動物心包的心臟瓣膜；
B、新版6.3.2.9「植入影響」新增要求，如果可能和適用，需要同時評價對血液相容性的影響，這是因為器械植入人體時，極易接觸到血液系統。
C、新版6.3.2.10「基因毒性」進行了修訂，評價試驗除ISO 10993-3標準外，還可以同時參考ISO/TR 10993-33:2015 基因毒性評估測試指南（ISO 10993-3補充版）。對於體外陽性試驗結果，舊版建議進行體內試驗，否則假定材料具有致突變性；新版則建議優先進行可提取物和浸出物研究，對未知雜質進行化學鑑定，探明基因毒性的物質基礎。同時，通過材料的化學表徵，減少了動物的使用。
D、新版6.3.2.12「生殖和發育毒性」為附錄 A 新增評估項目。對於一般醫療器械不用考察評估，但對於新材料、具有已知生殖或發育毒性的材料、具有相關目標人群（例如孕婦）的醫療器械需要考慮。
E、新版6.3.2.13「降解試驗」新增了適用範圍，即任何醫療器械、部件或殘留在組織內的材料，只要可能在人體中降解，都需要提供降解試驗信息。另外刪除了舊版中「植入體內超過30天的器械」就需要評價降解的情況，原因是有些植入器械雖然超過30天，但材料明確為非降解材料就不必做類似評價試驗。
ISO 10993-1與FDA、USP相關指南的關聯
ISO 10993-1在引言開頭部分就開宗明義指出：本部分綜合了多個關於醫療器械生物學評價的國際標準、國家標準和指南，說明該標準的制定和修訂兼收並蓄,對各國的生物學評價進行協調。1986年，美國食品藥品管理局(FDA)、加拿大健康福利部以及英國衛生和社會服務部共同發布《三方生物相容性指南》。FDA隨後於1987年4月23日生效通用程序備忘錄「三方生物相容性指南 (G87-1)，此指南成為ISO 10993-1:1992 起草的模板。1995年5月1日，FDA發布藍皮書備忘錄G95-1「ISO 10993標準的使用 《醫療器械生物學評估—第1部分：評價和試驗》 」，G95-1取代了G87-1，既和ISO 10993-1 的標準進行了協調，也對部分內容進行了修訂，這也成為ISO 10993-1:1997 修訂的南本。ISO 10993-1:2009發布後，其中的一些觀點和理念也被FDA接受，並在FDA 2016年6月16日發布的「ISO 10993-1標準的使用 《醫療器械生物學評估—第1部分：風險管理過程中的評價與試驗指南》 」中得到體現。ISO 10993-1：2018修訂生效時，也汲取了FDA 2016年版指南的營養，例如標題名稱的使用，「評估終點」術語的引用，附表A生物學評價項目的新增等。需要強調的是：醫療器械FDA申報時，建議一定參考FDA 2016年版指南；同時FDA不承認ISO 17025體系，所以生物相容性測試必須在正規的GLP實驗室完成。 USP41-NF36<1031> 「藥物容器、醫療器械和植入物中所使用材料的生物相容性」，也是生物相容性評價的指南。但該指南參考標準的仍然是FDA器械評估辦公室（ODE）藍皮書備忘錄G95-1，版本比較老，參考意義不太大。
總結
隨著ISO 10993-1:2018的全面修訂並發布，「醫療器械的風險管理和生物學評價」將再次成為業內討論的熱點，也從側面說明醫療器械的風險管控將進入一個全新的階段，會對醫療器械生產商、註冊人、檢驗機構及監管機構產生巨大的影響。由於該標準的重要性，希望我國儘快進行等同轉換，為國內企業提供詳細的生物學評價體系和技術指南，也為我國醫療器械行業的全面發展和醫療器械的安全使用提供保障。
往期回顧：
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