作為一種新的治療選擇，維立西呱也許能夠滿足心衰患者人群的急迫的醫療需求。
8月27日，拜耳在中國提交了維立西呱（Vericiguat）片的上市申請，而在10月13日，該上市申請按「臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥」正式納入優先審評。
據悉，今年5月及6月，拜耳已在歐盟、日本、美國分別提交了上市申請，並已獲得FDA優先審評資格。維立西呱片有望在歐、美、日本、中國四大主要醫藥市場實現同步上市。
圖1 國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）官網
維立西呱片是一種新型作用機制的心衰藥物，是第一個針對一氧化氮（NO）–可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）–環磷酸鳥苷（cGMP）通路在心衰治療領域取得陽性結果的藥物，是首創的（first-in-class）sGC刺激劑。
維立西呱片一旦上市，將為慢性心衰患者提供在目前標準治療之外的一種全新藥物治療手段，將進一步改善心衰患者的臨床結局。
臨床該如何滿足心衰人群的需求？
據統計，在我國≥35歲的居民中，大約有1370萬心衰患者，並且急性心衰患者的一年再住院率高達69%，預示著患者生活質量的下降和預後的不良。
但是目前中外各大指南對於心衰惡化人群都沒有特定的藥物治療。例如2018版《中國心衰診斷和治療指南》[1]對於慢性HFrEF患者出現失代償的用藥建議為繼續原有的優化藥物治療方案或根據病情停用藥物；而2019 ACC發布的專家共識[2]對於心衰惡化患者的臨床路徑建議也基本為改變利尿劑劑量、靜脈用藥等措施。
圖2 2019 ACC《專家共識決策路徑：心衰住院患者的風險評估、管理和臨床路徑》
儘管當前的治療技術在一定程度上降低了死亡率和發病率，但許多慢性心衰患者仍會循環經歷心衰疾病發展過程，因此亟需新的藥物治療來幫助該人群降低此類的事件風險，並改善結局。
「不走尋常路」
維立西呱開啟心衰藥物新機制
臨床研究表明，NO-sGC-cGMP信號通路是心臟功能和血管內皮功能等的關鍵調節通路[3]。
在心衰病理生理條件下，炎症增加和血管功能障礙使NO的生物利用度降低，從而降低了下遊cGMP的合成。cGMP的缺失就會導致血管張力失調，血管和心臟硬化、纖維化以及肥大，冠狀動脈和腎微循環功能障礙，進一步導致心肌漸進性損傷和炎症加劇、心臟和腎功能進一步衰退。近年來，NO-sGC-cGMP通路紊亂也被研究證明了與射血分數保留心衰（HFpEF）患者臨床預後密切相關。
圖3 NO-sGC-cGMP通路示意圖
維立西呱是首創的sGC刺激劑。在通路中不依賴內源性NO水平直接刺激sGC，同時又協同增加了sGC對NO的敏感性，在心衰患者NO生成相對不足的情況下，利用雙重機制刺激sGC產生大量cGMP。維立西呱的這一機制能夠修復受損的NO-sGC-cGMP通路，減少心肌硬化、血管硬化、心肌纖維化，減少了心臟、血管和腎臟系統的傷害，從而實現靶器官保護。
圖4 維立西呱作用機制
維立西呱的全新機制引領了心衰治療機制的新突破，並且其在臨床中的作用也經過了大型研究的考驗。
維立西呱顯著降低心衰患者的
心血管死亡或心衰住院率
VICTORIA研究[4]是一項多中心、隨機、平行組、安慰劑對照、雙盲、事件驅動的III期臨床結局研究。該研究共納入了5,050名EF、NYHA II-IV級的慢性心衰患者，隨機分組前6個月內曾因心衰住院或前3個月內利尿劑靜脈給藥治療的心衰患者，均接受了基於指南的藥物治療，其中91.4% 的患者接受了至少兩種以上的標準心衰藥物進行治療，14.5%的患者接受了沙庫巴曲纈沙坦進行治療。
該研究按照1：1的比例將患者隨機分為兩組，在聯合心衰標準治療背景下，分別給予維立西呱（n=2526）和安慰劑（n=2524）治療，起始劑量為2.5 mg，隨後根據平均收縮壓和臨床症狀給予劑量至5 mg和10 mg。
圖5 維立西呱劑量使用
研究結果顯示，維立西呱顯著降低了心血管死亡或因心衰首次住院的主要複合終點事件發生。
主要終點分析顯示，與現有的心衰藥物聯合使用時，與安慰劑相比，維立西呱顯著降低了主要複合終點事件的發生，相對減少10%（33.6% vs 37.8%，HR 0.90; 95% CI 0.82 - 0.98；P=0.02），並且顯著降低了複合終點的年絕對風險4.2%。
圖6 維立西呱顯著降低了複合終點的年絕對風險4.2%
此外，維立西呱顯著降低次要終點中全部心衰住院、首次心衰住院和全因死亡複合終點，心血管死亡的降低與主要終點趨勢一致。
次要終點分析顯示，與安慰劑組相比，維立西呱組全部心衰住院（38.3% vs 42.4%；HR 0.91，95% CI 0.84-0.99）及首次心衰住院和全因死亡複合終點（35.9% vs 40.1%；HR 0.90，95%CI 0.83-0.98）的降低有顯著統計學意義。
雖然心血管死亡的下降無顯著統計學差異，但可能是由於事件收集時間較短（研究隨訪期僅 10.8 個月主要終點就達到了陽性結果），若延長時間，相信會有更大收益。
圖7 VICTORIA次要終點
維立西呱組AEs和SAEs的發生與安慰劑相似；維立西呱組和安慰劑組在症狀性低血壓 （9.1% vs 7.9%）和暈厥（4% vs 3.5%）的發生率相當，收縮壓僅有很小的差異（1-1.5 mm/Hg）。
圖8 症狀性低血壓和暈厥的發生率
該研究證明，維立西呱具有顯著的臨床獲益及良好的安全性，無需監測肝腎功能和電解質，可顯著降低心衰住院和心血管死亡風險。
期待此全新機制的新藥能夠早日上市，以作為一種新的治療選擇，滿足心衰患者人群的急迫的醫療需求。
參考文獻：
[1] 中國心衰診斷和治療指南2018 [J] . 中華心血管病雜誌,2018,46( 10 ): 760-789.
[2] J Am Coll Cardiol. 2019 Sep 10.
[3] 米未,鬱洋,羅西.治療慢性心力衰竭的鳥苷酸環化酶激活劑維利西呱[J].現代藥物與臨床,2018,33(1):193-196.
[4]Armstrong PW, et al. JACC Heart Fail. 2018;6(2):96-104
【來源：醫學界心血管頻道】
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