1、引言
心臟驟停患者即使接受了合適的心肺復甦術（CPR），其預後也較差，成功復甦的患者中，只有不到一半的人神經功能可以完全恢復[1]。在恢復自主循環（ROSC）後，許多患者出現膿毒症樣全身炎症反應，導致多臟器功能衰竭（MOF）。這種反應被認為是由心臟驟停時發生的全身缺血再灌注損傷所觸發的[2]。一些患者中，這種反應會導致腦以外的器官衰竭，這與長期預後和後續的治療費用獨立相關[3]。入院時以及第一個24小時內的炎症反應程度與器官衰竭（尤其是循環衰竭）的嚴重程度和持續應用血管活性藥物維持合適的血壓有關[4]。這一章節中，我們將討論心臟驟停患者中的炎症反應，同時敘述檢測的新老炎性反應標誌物的意義：包括超敏C反應蛋白（hsCRP）、降鈣素原（PCT）、可溶性腫瘤發生抑制蛋白2（sST2），白細胞介素-6（IL-6）、正五聚蛋白3（PTX3）和前胰蛋白酶。
2、炎症反應的病理生理學
心臟驟停時，長時間的全身缺血可引起廣泛的細胞及組織損傷。低氧時組織細胞內線粒體的呼吸鏈發生紊亂[5]，導致反應性氧簇（ROS）的釋放。這些氧自由基在心臟驟停患者起始的缺血再灌注損傷中起重要作用。ROS 在CPR低灌注期持續被釋放，再灌注後不久達到高峰[6]，並且電擊除顫可以直接產生ROS[7]。心肺復甦期間發生的缺血、氧自由基和機械剪切應力都會損傷內皮結構，從而激活內皮細胞並引發全身炎症反應。活化的內皮細胞開始表達粘附分子[9]，使中性粒細胞和其他白細胞聚集到組織中。
缺血導致的凋亡和壞死細胞為補體活化提供了可能的表面。前期研究表明，CPR時補體完全激活[9]，並且可以在患者入住ICU時觀察到[10，11]。中性粒細胞在CPR期間被活化，再灌注期間繼續被活化[9]。內皮細胞、中性粒細胞和補體的激活都會導致血液凝固，進而引起其他的問題，導致彌散性血管內凝血（DIC）[12]，使患者發生MOF。
單核細胞和組織巨噬細胞通過模式識別受體（PRR）可以直接感受到組織損傷時釋放的損傷相關模式分子（DAMP）[12]，然後激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎症小體，引起IL-1β的快速分泌[13]。炎症反應機制是緊密相連的，在最初的觸發事件之後，炎症反應被幾個正反饋迴路增強。補體片段是多種炎症反應的增強劑，可進一步激活凝血級聯反應、內皮細胞、中性粒細胞和單核細胞/巨噬細胞。在心臟驟停的早期，氧化應激最初是因為代謝紊亂導致的[6]，後續因補體和DAMPs誘導的中性粒細胞和巨噬細胞呼吸爆發而進一步加劇。這種反應使吞噬細胞溶酶體中產生氧自由基，消滅入侵的病原體。這些反應可以形成一個無菌性炎症環。這些早期的快速事件可以使炎性細胞因子合成，如巨噬細胞和內皮細胞產生的IL-6[14，10]。這些由炎性細胞產生的分子一直是深入研究的對象，目的是識別出對心臟驟停患者早期危險分層有價值的標記物。
免疫抑制出現在炎症反應之後，它雖然可以保護人體免受過度的組織損傷，但也使患者更易發生感染併發症[15]。這種免疫抑制狀態的一個表現是循環中的白細胞對內毒素的低反應性，這現象可在心臟驟停患者中觀察到。有趣的是，有報導表明在沒有菌血症的復甦患者的血液中仍可發現內毒素[16]。這一發現表明，通過缺血胃腸道滲漏的內毒素和其他細菌成分可能是心臟驟停後炎症反應的額外驅動因素。
3、炎性反應標誌物及其在OHCA臨床研究中的作用
炎性反應標誌物被認為是識別和確定心臟驟停後症候群嚴重程度的潛在工具。許多炎性反應標誌物已經被研究作為可能的預後因素，因為臨床上它們是一種容易獲得且可重複的評估患者預後方法。這些研究主要在院外心臟驟停（OHCA）患者中進行，因為院內心臟驟停（IHCA）患者存在感染的混雜效應。
IL-6是炎症反應早期產生的促炎細胞因子。它能導致發熱和肝臟中CRP、纖維蛋白原等急性期蛋白的合成，並促進活化的輔助性T淋巴細胞分化為Th17細胞系，促進中性粒細胞介導的炎症反應。入住ICU時測定的IL-6值對預後有一定的預測價值[14，17]，延遲測量可以使這作用減弱[14]。
PCT可能是OHCA中最常被研究的用於預測預後的炎性反應標記物[18]。PCT是由粘附於血管內皮層的單核細胞分泌的，實質細胞缺血時也可分泌。炎症信號，如IL-6可誘導PCT的產生[19]。PCT對不良預後有預測價值[20]，特別是後期檢測的PCT [4]。心臟驟停患者入住ICU後，PCT可用於預測48小時內不穩定的血流動力學 [4]。
前胰蛋白酶（sCD14-ST）是CD-14的可溶性亞型，是PRR-Toll樣受體4（TLR4）識別內毒素的共感受器。炎症刺激後，CD-14在細胞表面分裂，並作為前胰蛋白酶釋放到循環中[21]。我們團隊前期的一項研究表明，在OHCA患者中，前胰蛋白酶與不良預後相關，但根據臨床變量校正後發現其不是一個獨立的預測因子[4]。最近，另一團隊研究發現前胰蛋白酶的獨立預測價值[22]，該研究未根據ROSC延遲進行校正，這可能也解釋了為什麼兩項研究有不同的結果。
在心臟驟停患者中研究的炎性標誌物還包括PTX3、sST2和經典的急性期蛋白CRP。PTX3是由樹突細胞及巨噬細胞TLR配體受細胞因子刺激後產生的，而sST2是一種可溶性誘騙受體，與免疫反應的衰減有關[24]。入院時PTX3和sST2的值與ICU患者的器官功能障礙、死亡相關，但其無長期預後的預測價值。對CRP的研究則有爭論[25,26]。
迄今為止，很少有研究同時比較幾種炎症生物標誌物在預測心臟驟停患者預後方面的效用。在一項研究中，通過對157例因心室顫動而出現OHCA患者的分析，我們發現入院時測量的生物標誌物在預測長期結果方面沒有任何準確性(圖8.1)。另一方面，在心臟驟停48小時後，PCT似乎是預測預後最準確的生物標誌物，儘管其準確性不高(圖8.2)。然而，需要注意的是，與起始為非可電擊復律心律患者相比，起始為可電擊復律心律的患者預後更佳，且MOF發生更少。
4、多器官功能衰竭對心臟驟停患者的影響
心臟驟停後的MOF是ICU中的主要問題之一，與ICU高發病率和死亡率[27]相關。心臟驟停患者的治療目前主要集中在神經系統的預後和缺血後心肌的治療。其他器官的功能障礙雖然還沒有得到足夠的重視，但是同樣可以影響心臟驟停患者的恢復。
器官衰竭評分系統，如序貫器官衰竭評分(SOFA)，已被開發用於評估器官功能障礙的嚴重程度，並為患者預後提供預測信息。在對10年間接受治療的近6000名心臟驟停患者的分析中，我們證明了SOFA評分(以分級表示)與長期預後之間存在顯著相關性(圖8.3)。然而，SOFA評分包含了格拉斯哥昏迷評分(GCS)所測量的意識水平，而意識水平可能對這些患者的預後至關重要；這一事實促進顱外 SOFA或EC-SOFA(即SOFA評分不包括中樞神經系統)使用。兩項研究表明EC-SOFA評分與心臟驟停患者住院死亡率及28天死亡率相關[29,30]。通過觀察不同的亞組評分，一個多中心資料庫研究表明，ICU中OHCA和IHCA非倖存者具有較高的心血管相關、呼吸相關和腎臟相關的SOFA亞組評分，但只有腎臟相關的SOFA亞組評分的差異有統計學意義[31]。在一個大型的多中心資料庫研究，我們團隊發現EC-SOFA是一年死亡率的獨立預測因子[3]。
最新的研究表明，除了中樞神經系統和心血管系統以外，其他器官的功能障礙在預測心臟驟停患者的預後中具有重要作用。這些發現也可能為ICU中這類病人的治療提供新的方法。上述多中心資料庫研究還發現，最終死亡的16%的心臟驟停患者在ICU評估時神經功能相對保留[31]。很多關於心臟驟停患者的研究目前主要以神經功能恢復作為終點指標。神經系統的恢復評估通常在ICU出院後很長一段時間才進行，非倖存者被認為神經系統的預後較差。基於這個多中心研究，在ICU，對心臟驟停患者進行額外的重複的神經學評估可能很重要，因為他們的神經恢復可能比一次的長期評估提示更明顯[31]。
5、炎症在心臟驟停後器官衰竭及預後中的作用
缺血-再灌注損傷導致ROS生成，ROS進一步導致線粒體功能障礙和全身細胞因子釋放，進而導致大量的巨噬細胞、淋巴細胞和其他免疫細胞活化。這種由細胞因子引起的全身炎症反應會導致多器官功能障礙和MOF[32]，並且人體的炎症反應使微循環和內皮細胞功能受損。血管的內皮與循環炎症反應標誌物相互作用，如IL-6和腫瘤壞死因子(TNF) -α。這種相互作用使內皮細胞表面的粘附分子表達增加，如P-和E -選擇素，這反過來又促進循環中白細胞的粘附和遷移，進而導致內皮細胞功能改變，包括血管舒縮性喪失以及通透性增加[33]。血管通透性增加使富含蛋白質的液體從血管中滲出進而導致組織水腫。在肺組織中，血管通透性增加可導致間質水腫和肺泡水腫，兩者均可引起呼吸窘迫。肺組織內增加的吞噬細胞可引起肺泡的進一步損傷[34]。一些研究表明，炎症反應標誌物(如IL-6、PCT和PTX3)的量與心臟驟停後24小時內的器官功能障礙相關。通過分析157例因起始為可電擊復律心律導致的OHCA患者，入院時檢測的IL-6似乎是預測器官衰竭最準確的炎症反應標誌物(圖8.4)。
6、與炎症反應程度相關的復甦因素
一些研究已經對病人特徵、復甦因素以及炎症反應程度之間的關係進行了調查。心臟驟停後無意識患者的IL-6和hsCRP水平較那些仍有意識的患者高[35]。一項研究表明，起始為非可電擊復律心律患者的sST2和hsCRP水平較可電擊復律心律患者明顯高[25]。兩項研究表明升高的PCT和PTX3水平與ROSC的延遲之間的關係[4,25]，並且其中一項研究表明CPR期間腎上腺素的使用與PTX3、hsCRP、sST2水平的升高相關[25]。然而，由於ROSC的時間和腎上腺素使用量是延長CPR的標誌，確定上述各個因素對炎症反應的單一效應是一項艱巨的任務。總的來說，探討這些單個因素如何分別影響可電擊與非可電擊復律心律復甦患者炎症反應的的研究目前還很少。
7、心臟驟停患者炎症反應的治療方法
有幾項研究試圖通過減輕心臟驟停患者的炎症反應進而改善器官衰竭和病人預後。到目前為止，還沒有確鑿的證據，也沒有明確的管理策略。目標體溫管理(TTM)通常用於治療心臟驟停患者，目前還不知道其最佳的目標體溫。一項小型回顧性研究表明，與未進行溫度控制的患者相比，TTM組炎症反應較輕[36]，然而這個結論並沒有被心臟驟停後低體溫的實驗研究所證實[37]。在一項對TTM試驗進行的post hoc發現，心臟驟停患者中，IL-6水平在目標體溫為33°C組或36°C組間沒有發現差異[38]。在一項類似的分析中，同一個團隊納入了更少的亞組病人,目標體溫33°C組或36°C組間IL-1β,IL-6, TNF-α,IL-4,IL-10,CRP或PCT水平沒有發現差異[39]。
一項小型、優雅的隨機對照試驗調查了類固醇在OHCA患者中使用情況，並確定注射氫化可的松可以降低IL-6水平，但不影響休克逆轉或臨床結果，這可能提示IL-6在心臟驟停患者持續的炎症反應和循環休克中發揮相當有限的作用。在最近的HYPERDIA試驗中，通過使用高截留分子量靜脈-靜脈血液濾過(HC-CVVH)實現體外清除細胞因子[40]。在那項法國研究中，35名心臟驟停後休克患者隨機接受48小時的HC-CVVH治療或對照治療。有趣的是，該研究沒有報告任何一種炎症標誌物的減少；這可能因為大多數細胞因子的水平都太低了無法通過治療本身進一步減少或是因為幹預本身是促炎的。
從理論上講，心臟驟停後治療的其他方面也可能會影響炎症反應。據報導，極度高濃度氧對心臟驟停患者是有害的，實驗研究證實這與炎症反應相關[41]。另一方面，臨床研究很少;一項小型研究，通過研究創傷性顱腦損傷患者，發現機械通氣時予70% FiO2組與40% FiO2組間IL-6水平無差異。另一種方式是通過血管活性藥物及強心藥實現血流動力學優化; Rivers及其同事發現，在膿毒症患者中，最初的早期目標導向治療研究表明循環優化可以改變炎症反應[43]。雖然一些包括心臟驟停後循環優化的研究已經開展，到目前為止還沒有相關的炎症反應標誌物被報導[44,45]。
8、將炎症標誌物納入預測算法
包含生物標誌物的預測算法目前正在被推薦使用當中。這些算法大多關注神經損傷的嚴重程度；例如，神經元特異性烯醇化酶(NSE)與缺血性腦損傷的嚴重程度具有良好的相關性。另外，據報導，心臟驟停後第一個24小時內的S100-B蛋白對預後有預測價值。大多數關於生物標誌物作為心臟驟停後結果預測因子的研究都側重於某個生物標誌物單獨的檢測。一些炎症反應標記物似乎具有獨立的預測準確性，將一些炎症指標一起納入生物標記物中這個想法非常具有吸引力。Park及其同事進行的一項研究中，通過研究各種生物標記明確多個生物標記物一起是否對OHCA患者的神經系統預後具有更準確的預測價值[47]。在這個研究中發現NSE聯合PCT的預測價值高於其單獨預測價值，雖然NSE之間的差異沒有統計學意義。相反， Annborn及其同事進行的另一項研究，評估了幾種生物標誌物聯合NSE及其單獨預測效果，發現NSE聯合PCT後並沒有發現任何明顯的改善[20]。
9、結論
許多研究似乎認為心臟驟停後疾病的表現與膿毒症相似。已經研究了多種生物標誌物，大多數標誌物與器官衰竭嚴重程度，休克和預後具有微弱但是有統計學差異的獨立相關性。在研究的生物標誌物中，IL-6顯示出了潛力，是器官衰竭的一個非常早期的標誌物。炎症反應標誌物可能可以用於鑑別心臟驟停患者發生嚴重循環休克的特殊風險。單獨應用可電擊復律心律的復甦患者入住ICU時檢測的炎症反應標誌物對遠期預後沒有預測作用，然而48h檢測的PCT有可能有作用。未來的研究必須集中在是否有可能在使用的預測算法中納入炎症反應生物標誌物。最後，儘管學者們很努力，沒有研究能夠最終確定任何具體的方法用於調整心臟驟停患者的炎症反應。
文獻來源：Utility of InflammatoryBiomarkers for Predicting Organ Failure and Outcomes in Cardiac Arrest Patients