文|黃留葉
國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院、腫瘤流行病學研究室研究助理
世界衛生組織近日發布《加速消除宮頸癌全球戰略》，全球首次承諾消除一種癌症，成為人類抗癌歷史上的一個裡程碑。
平均每兩分鐘，就有一名婦女死於宮頸癌。這不是危言聳聽，而是來自真實的數據：宮頸癌現在依然是女性第四大癌症，每年新發病例高達57萬，而死亡病例則達到了31.1萬。假如不採取進一步行動，預計到2030年，每年新增病例將達到70萬例，而死亡人數將增至40萬例。
宮頸癌的發病與死亡分布不均衡，呈現極大的不公平性，約85%的疾病負擔集中在低資源國家，其中又以非洲地區的疾病負擔最重，無論在東部、西部、中部還是南部非洲，宮頸癌都是當地女性腫瘤相關死亡的首要原因。此外，愛滋病病毒（HIV）陽性婦女罹患宮頸癌的概率是HIV陰性婦女的6倍，並且平均患病年齡更加年輕。2018年全球成年女性愛滋病病毒攜帶者近1900萬人，其中60%集中在非洲南部和東部；在非洲南部，64%的宮頸癌患者同時為HIV陽性。HIV與宮頸癌雙重疾病負擔，讓非洲宮頸癌防控工作更具有挑戰性。
在中國，儘管宮頸癌年齡標化發病率和死亡率較低，但是考慮到龐大的人口基數，中國是世界上宮頸癌新發病例最多的國家，宮頸癌負擔異常沉重。
| 圖 1 宮頸癌年齡標化發病率（Globocan， 2018） （顏色越深表示年齡標化發病率越高） |
| 圖 2 宮頸癌年齡標化死亡率，顏色越深表示年齡標化死亡率越高 |
儘管宮頸癌的疾病負擔在全球範圍內依然繁重且不公平，但幸運的是，這是一種完全可以通過疫苗預防，以及通過及時篩查和治療而達到治癒的癌症。宮頸癌病因明確，均由高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染導致， HPV感染也會引起肛門生殖器、口咽癌以及生殖器疣。HPV是最普遍的經由性行為傳播的感染，尤其在性生活開始的早期階段。但是絕大多數的感染會在1-2年內自行清除，只有大約10%的感染會持續存在，而高危型別HPV持續感染對於發展為宮頸癌前病變和宮頸癌起到重要作用。
接種HPV疫苗對於預防宮頸癌以及其它HPV引起的疾病和癌症極其關鍵。這裡必須強調，並不是打了HPV疫苗便一勞永逸再無患宮頸癌的風險。因為HPV疫苗只能預防特定型別的新感染，並不能清除舊有的感染或者疫苗未覆蓋到的型別新感染。
目前上市的4種HPV疫苗（佳達修-4®，希瑞適®，佳達修-9®，馨可寧®）可以預防約70%的宮頸癌；九價HPV疫苗，除了HPV16和18型外，還包含HPV-31、33、45、52、58六種致癌高危型別以及HPV-6和HPV-11預防生殖器疣。可見即使是目前包含最多價型的九價疫苗也不能完全將所有致癌HPV型別納入，因此即便打了HPV疫苗以後，也需要定期篩查預防宮頸癌。
HPV持續感染常常在5年內便可發展到宮頸癌前病變，而從宮頸癌前病變進展到宮頸癌階段，則需要10-20年的時間，這無疑為宮頸癌防控提供了寶貴的窗口期。婦女可以通過及時參加篩查，及早發現癌前病變，並予以適當的治療，預防其進展成為宮頸癌。
當前世界上使用較多的篩查方法包括細胞學、醋酸染色肉眼觀察法（VIA）和HPV核酸檢測。其中HPV檢測可以快速穩定且靈敏地獲得檢測結果，尤其隨著近些年HPV檢測技術的不斷進步，越來越多適合於低資源地區使用的HPV檢測方法推出。比如careHPV®，就具有簡單、快速、經濟且準確性高的特點。HPV檢測除了常規的由醫生在醫院或診所幫助病人採集宮頸脫落細胞以外，還支持婦女自己採樣。這一優勢意味著婦女可以在家進行採樣，然後郵寄給相關衛生機構進行檢測，通過手機簡訊、電話、信件等方式收到自己的檢測結果。該方法的推廣對於擴大非洲國家，尤其是交通不便，受疫情影響或其它原因導致婦女不方便前往診所的宮頸癌篩查，具有至關重要的意義。
對於在篩查過程中發現癌前病變的婦女，及時給予相應的治療也是重要的一環。目前常用的治療方法包括宮頸冷刀錐切、宮頸環狀點擊切除術 （LEEP）、雷射治療、子宮切除術、化療和放療等，其中以冷刀錐切和LEEP治療最為常見，其對宮頸癌前病變的治癒率高達90%。對於無法治療的晚期癌症患者給予相應的醫療關懷。
基於宮頸癌繁重的疾病負擔，極大的健康不平性，以及宮頸癌可防可治的事實，世界衛生組織提出在本世紀末實現全球消除宮頸癌的美好願景。該願景強調公共衛生學意義上的消除而非病原學上的消除，即達到每10萬名婦女中，僅有少於4名婦女罹患宮頸癌。而為了實現這個美好願景，世界衛生組織倡導到2030年實現以下戰略目標並持續保持：
1. 90%的女孩在15歲之前能完成人乳頭瘤病毒疫苗接種；
2. 70%的婦女在35歲和45歲之前能接受高質量的篩查；
3. 90%確診宮頸疾病的婦女得到治療與管理（90%癌前病變得到治療和90%浸潤癌病例得到管理）。
對疫苗、篩查與治療策略的踐行在發達國家和地區已取得優秀成果。澳大利亞是最早將HPV疫苗納入國家免疫規劃的國家之一，自2007年開始為12-13歲的女孩免費接種佳達修四價疫苗（分3劑次），並在2013年將12-13歲的男孩也被納入接種範圍。2016年，在15歲及以上青少年中，三劑次完整接種的疫苗覆蓋率在女孩中達到了78.6%，在男孩中達到了72.9%。2018年，接種疫苗及程序變更為佳達修九價疫苗2劑次，有望幫助澳大利亞預防90%的宮頸癌 。
澳大利亞自1991年引入以細胞學為主的國家宮頸癌篩查項目，在2011-2015年間平均篩查覆蓋率達到了83%。2017年12月，澳大利亞轉變篩查策略，為25-69歲婦女每5年進行一次HPV檢測，直到70-74歲 。預計澳大利亞有望在2028年實現消除目標，並且在2034年將宮頸癌死亡率降到1/100000以下。
澳大利亞的例子，為我們充分示範了通過充分運用疫苗、篩查和及時治療的宮頸癌防控策略，實現消除宮頸癌的美好願景是完全可及的。
相比於高收入國家，在中、低收入國家，要實現90-70-90目標面臨著更大的挑戰。在低資源地區，大眾健康意識薄弱，女性來醫療機構就診時常常已是無有效治療方法的癌症晚期。自2006年HPV疫苗首次獲批使用以來，截至2019年11月，100餘個國家已將HPV疫苗納入國家免疫規劃，然而大多數集中在發達國家和地區。非洲國家引入HPV疫苗的進程較緩慢，截至2019年底，54個非洲國家中僅有11個（20.3%）將HPV疫苗納入國家免疫規劃，盧安達就是其中之一。
| 圖3將HPV疫苗納入國家免疫規劃的國家分布圖（WHO/IVB， 2020） |
宮頸癌是盧安達女性最普遍的癌症。2010年，默沙東公司與盧安達政府達成合作，為盧安達適齡女孩提供免費HPV疫苗（佳達修-4®）。2011年4月，該項目正式啟動，盧安達成為世界上第一個承諾為每一位適齡女孩提供免費HPV疫苗接種的低收入國家。該項目基於學校為小學六年級女孩提供三劑次免費接種，並且在2012-2013年分別為中學三年級的女孩進行補接種，以此保證所有青春期前和青春期女孩均能接種HPV疫苗。2014年及以後，則只為六年級女孩免費接種疫苗；2015年以後，轉變為兩劑次接種。除了基於學校的免疫接種方案以外，對於未能進入學校學習的12歲女孩，項目也將通過社區服務為其接種疫苗。2013年以後， 全球疫苗免疫聯盟（Gavi）成為盧安達HPV疫苗的主要資助方，Gavi通過共同融資模式支持盧安達的HPV計劃，大幅降低了疫苗使用費用，可以使更多女性有機會接種疫苗。每劑疫苗盧安達僅支付20美分，Gavi支付4.50美元的剩餘費用。在盧安達，完整接種三劑次的疫苗覆蓋率在2011年即達到了93%，2012-2013年持續升至97%。總體而言，自2011至2018年，共有1156863名適齡盧安達女孩成功接種第一針HPV疫苗，相當於該國98%的適齡女孩得到了接種。這無疑是巨大的成功。
在篩查方面，受財政、人力與健康系統資源等影響，撒哈拉以南非洲（SSA）目前僅有南非將宮頸癌篩查納入國家篩查計劃。SSA地區整體宮頸癌篩查率偏低，最高為剛果城市地區僅20%，在衣索比亞農村地區甚至不足0.4%。盧安達當前並沒有基於人群的宮頸癌篩查項目，僅為35-45歲（HIV陽性婦女30-50歲）提供基於VIA和HPV檢測的機會性篩查。其中HPV檢測陰性的婦女，將間隔7年以後再進行下一次篩查。
自2016年以來，全球市場流通的四種HPV疫苗陸續在中國大陸獲批上市。其中馨可寧®成為中國首個自主研發並成功獲批上市HPV疫苗，當前正在加速申請世界衛生組織預認證（WHO PQ）。遺憾的是，囿於當前HPV疫苗價格昂貴、供應嚴重不足、缺乏適宜可行的接種策略、大眾相關健康意識較低、存在疫苗猶豫等因素，HPV疫苗尚未納入中國免疫規劃，15歲以下適齡女孩接種率幾乎可以忽略不計。在篩查方面，中國自2009年啟動「兩癌篩查」項目，意在為35-59歲農村女性提供免費乳腺癌和宮頸癌篩查服務，後續擴大包含城市女性，然而截止到2015年，篩查覆蓋率在35-64歲女性間為31.4%，並且城市地區篩查率顯著高於農村地區；在35-44歲間達到最高也僅為36.9%，遠低於世界衛生組織該年齡段70%的篩查目標。
對比中國和盧安達的情況來看，儘管兩國國情、文化基石、經濟發展水平等多有不同，但兩國經驗各有可取和互補之處，對於其他發展中國家也有借鑑意義。
盧安達的HPV疫苗項目有諸多值得推廣的經驗，包括採納基於學校的接種方案，並且依據實際情況靈活在「依據年級」和「依據年齡」兩種接種方式切換；採用「多階段疫苗接種策略」和動員社區力量使未能上學的女孩也能順利接種；在項目正式推行之前即通過報紙、雜誌、廣播、電視等多媒體開展大量相關宣傳和健康教育活動；多中心、多部門、跨領域合作；爭取穩定的資金支持和疫苗供應等。
而來自中國的科技創新產品也不斷為發展中國家宮頸癌防控帶來好消息。自2006年以來，中國共有8家企業17項HPV申請獲批進入臨床試驗階段，其中廈門萬泰的馨可寧®國產HPV二價疫苗已於2019年底正式上市，當前正在世界衛生組織預認證加速審核中。國產HPV疫苗的開發和創新有望降低HPV疫苗國際市場價格，緩解供需矛盾，有助於中國以及其他發展中國家早日將HPV疫苗納入國家免疫規劃；這不僅能從供應和價格兩個角度幫助中國疫苗企業在國內外市場上獲得可持續發展的渠道，更將惠及眾多中低資源國家和地區的宮頸癌防控事業。
2020年新冠疫情暴發是對全球醫療與衛生體系的一次極大考驗，諸多疾病防控相關工作不得不滯後甚至取消。在宮頸癌防控方面，由於學校關閉導致依賴校內接種HPV疫苗的項目中斷；衛生服務人員與醫療物資的緊急徵用用於抗疫則使得篩查服務項目中斷；邊境關閉造成醫療用品和相關技術人員流通減少；應對疫情的相關措施使得農村婦女難以轉診至具有更好醫療條件的機構接受治療等。然而挑戰中也蘊藏著機遇，比如由於疫情驟然提升的大眾健康意識、對疫苗的認知與接納程度；更多基於線上和網絡的醫療服務興起；當前用於新冠疫苗的冷鏈運輸體系，因為抗擊疫情在低資源地區改良的基建設施，以及保障新冠疫苗公平分配的合作體系探索等未來也將極大有利於HPV疫苗的推廣。
女性對於其家庭、社區、社會的意義與以及促進女性參與勞動所帶來的經濟回報都是巨大的，並且這樣的回報不僅僅局限在醫療健康領域。世界衛生組織估計，到2050年及以後，對實現世界衛生組織90-70-90目標的幹預措施的投資回報比將達到1：3.2；而假如考慮女性健康狀況改善對於家庭、社區和社會的好處，這個比例可以高達1：26，即每投資1美元將帶來26美元的回報。
縱觀人類歷史，我們從來沒有像現在這樣幸運，擁有消除一種癌症的工具、能力和決心；也因此，每一位確診宮頸癌晚期或因此而離世的女性都在提醒我們這是醫療可及性和健康公平性的失效。加速消除宮頸癌，助力中非共同繁榮，是我們共同的責任與期盼。
作者簡介：
黃留葉，國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院，腫瘤流行病學研究室，研究助理
2019年獲約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）流行病學碩士學位，研究論文聚焦於坦尚尼亞普通女性及衛生工作者乳腺癌健康意識。畢業後就職於國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院，腫瘤流行病學研究室，主要研究宮頸癌人群防控相關問題。曾赴加拿大、美國、尼泊爾三國進行實踐研究，長期關注全球健康領域，尤其是低資源地區女性慢性疾病的防控問題。
參考文獻：
1. WHO. Global strategy to accelarate the elimination of cervical cancer as a public health problem. 2020.
2. WHO/IARC. Cancer of cervix， fact sheet， Globocan 2018. 2018.
3. Arbyn M， Weiderpass E， Bruni L， et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018： a worldwide analysis. 2020；8（2）：e191-e203.
4. Stelzle D， Tanaka LF， Lee KK， et al. Estimates of the global burden of cervical cancer associated with HIV. 2020.
5. Crosbie EJ， Einstein MH， Franceschi S， Kitchener HC. Human papillomavirus and cervical cancer. 2013；382（9895）：889-899.
6. Forman D， de Martel C， Lacey CJ， et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases. Vaccine. 2012；30 Suppl 5：F12-F23.
7. WHO. Comprehensive cervical cancer control， a guide to essential practive， second edition. 2014.
8. Schiffman M， Castle PE， Jeronimo J， Rodriguez AC， Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. 2007；370（9590）：890-907.
9. Qiao Yl， Sellors JW， Eder PS， et al. A new HPV-DNA test for cervical-cancer screening in developing regions： a cross-sectional study of clinical accuracy in rural China. The Lancet Oncology. 2008；9（10）：929-936.
10. Xia CF， Qiao YL， Zhang Y， Zhao FH. WHO's global strategy of cervical cancer elimination and the challenges and initiatives in China. 2020；100（0）：E029.
11. Agnes Binagwaho， Fidele Ngabo， Claire M Wagner， et al. Integration of comprehensive women’s health programmes into health systems： cervical cancer prevention， care and control in Rwanda. 2013；91：697-703.
12. Hall MT， Simms KT， Lew J-B， et al. The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia： a modelling study. 2019；4（1）：e19-e27.
13. Denny L， de Sanjose S， Mutebi M， et al. Interventions to close the divide for women with breast and cervical cancer between low-income and middle-income countries and high-income countries. 2017；389（10071）：861-870.
14. Abdullahi LH， Hussey GD， Wiysonge CS， Kagina BM. Lessons learnt during the national introduction of human papillomavirus （HPV） vaccination programmes in 6 African countries： Stakeholders' perspectives. 2020；110（6）：525-531.
15. Agnes Binagwaho， Claire M Wagner， Maurice Gatera， Corine Karema， Cameron T Nutt， Fidele Ngabo. Achieving high coverage in Rwanda's national human papillomavirus vaccinationprogramme. 2012；90（8）：623-628.
16. Lim JNW， Ojo AA. Barriers to utilisation of cervical cancer screening in Sub Sahara Africa： a systematic review. 2017：1-9.
17. Zhao F， Qiao Y. Cervical cancer prevention in China： a key to cancer control. 2019；393（10175）：969-970.
18. Zhang M ZY， Zhao Z， Huang Z， Zhang X， Li C， et al. . Cervical Cancer Screening Rates Among Chinese Women - China， 2015. 2020；2（29）：481-486.
19. 國家衛生健康委員會. 對十三屆全國人大二次會議第5448號建議的答覆. 2020.
20. WHO. 沒有人患宮頸癌的未來：全球首次承諾消除一種癌症. World Health Organization. https：//mp.weixin.qq.com/s/1fEd3YGE_KToe68wQA7PtA. Published 2020. Accessed 12.12， 2020.
21. 杜珩. 10000000000劑新冠疫苗誰來生產？. 蓋茨基金會. https：//mp.weixin.qq.com/s/dGVHTJvG3pWTUSM8bZDEEg. Published 2020. Updated 2020.8.7. Accessed 2020.12.12， 2020.
22. 張韶凱，趙方輝，喬友林. 中國宮頸癌防治研究20年曆程與成就. 中華流行病學雜誌2020；41（6）：809-812.