2020年4月25日 訊 /生物谷BIOON/ --如今我們對阿爾茲海默病的病理生理學機制了解地仍然並不完全，近日，一篇發表在國際雜誌Nature Medicine上題為「Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation」的研究報告中，來自埃默裡大學醫學院等機構的科學家們就通過利用定量質譜法和共表達網絡分析技術進行了迄今為止最大規模的蛋白質組學研究將機體的葡萄糖代謝蛋白與阿爾茲海默病（AD）疾病生物學特性聯繫了起來。
蛋白質網絡模塊能與糖代謝聯繫起來作為一種最常見的模塊，同時成為與AD病理學和機體認知相關最相關的模塊之一；這種模塊能夠富集AD遺傳風險因素及與抗炎性狀態相關的小膠質細胞和星形膠質細胞蛋白標誌物，這就表明，其所代表的生物性功能在AD發病過程中扮演著關鍵角色，而來自該模塊的蛋白質在疾病發病早期的腦脊液中水平會發生升高。這項研究中，研究人員識別出了疾病特異性的蛋白和生物學過程，其或能幫助開發新型的靶向性療法，此外他們還發現，能調節機體葡萄糖代謝的一組蛋白及在小膠質細胞和星形膠質細胞中扮演保護性角色的蛋白或與阿爾茲海默病的病理學進展及機體認知損傷強烈相關。
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這項研究中，研究人員對2000多份大腦組織和接近400份腦脊液樣本進行定量蛋白質組學分析，從而確定了AD患者大腦中的特殊蛋白和生物學過程或能作為一種液體生物標誌物幫助研究人員開發抵禦AD的新型靶向性療法。隨後研究人員分析了特殊的蛋白質模塊與AD和其它神經變性疾病中多種病理學和臨床特徵之間的關係，他們在AD患者的大腦樣本及認知正常但記錄有大腦病變的個體樣本的小膠質細胞中觀察到了與機體葡萄糖代謝和抗炎性反應相關的蛋白質變化；相關研究結果表明，能夠保護神經細胞免於損傷的抗炎性過程或能被激活以對疾病產生反應。
緊接著研究人員在對腦脊液研究中重現了上述研究發現，研究者表示，就像大腦組織一樣，參與從葡萄糖中提取能量的蛋白質在AD患者的腦脊液中水平會上升，其中很多蛋白質的水平在臨床前AD患者中的水平也會上升，比如有腦部病變但並未出現認知功能下降的人群；更為重要的是，葡萄糖代謝/膠質細胞蛋白模塊中填充了能作為AD遺傳風險因素的蛋白質，這就表明，這些蛋白家族所反映的生物學過程或許參與了實際的疾病進展過程。研究者Thambisetty說道，如今我們一直在研究大腦代謝葡萄糖方式的異常與阿爾茲海默病相關改變之間的關聯，最新的研究結果表明，這些蛋白質或許能潛在作為一種液體生物標誌物來幫助檢測AD早期疾病的出現和進展。
此前研究中，研究人員發現了大腦破碎葡萄糖方式的異常與大腦中澱粉樣斑塊和纏結特性、及諸如記憶問題等疾病症狀之間或存在一定關聯；這項大型比較組學研究揭示了阿爾茲海默病患者多種生物學過程中發生的大量改變，同時也闡明了大腦能量代謝和神經炎症在疾病進展過程中的作用；基於本文研究結果，後期研究人員或許有望尋找新型靶點來幫助開發治療阿爾茲海默病的新型療法。
AD是引發全球範圍內人群死亡的主要原因之一，隨著全球人群預期壽命的延長，其發病率也會不斷增加，儘管目前AD的定義是基於大腦皮質中β澱粉樣蛋白和tau神經纖維纏結的沉積，但研究人員並不清楚除了β澱粉樣蛋白和tau蛋白以外指示該疾病特徵的大腦生化改變和細胞改變；這項研究中，研究人員就對2000多份大腦組織和大約400份腦脊液樣本進行了大規模的蛋白質組學分析，從而揭示了AD和與疾病無症狀和疾病症狀階段相關的生物學改變之間蛋白質組網絡藍圖，此外研究者還強調了神經膠質生物學特性在疾病病理學進展過程中扮演的關鍵角色，這對於後期開發新型AD藥物療法和尋找生物標誌物都至關重要，尤其是靶向作用促炎性和抗炎性星形膠質細胞和小膠質細胞等。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
【1】Large-scale analysis links glucose metabolism proteins to Alzheimer's disease biology
【2】Johnson, E.C.B., Dammer, E.B., Duong, D.M. et al. Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nat Med (2020). doi：10.1038/s41591-020-0815-6