文 | 波波安
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隨著2020年第一季度COVID-19大流行席捲全球，應對措施主要是社交隔離和公共場所封鎖，全球商業交易趨勢也開始出現新的變化，包括競爭對手之間的首次合作、以往從未有過的類型的交易達成，以及交易在創紀錄的時間內達成。根據生物技術資料庫DealForma的支持，《自然》雜誌子刊匯總了2020年製藥領域的交易情況，特別是呼吸道疾病領域的重點活動。
總體來看，除了少數能快速應付COVID-19的人之外，隨著今年3、4月全球經濟陷入停滯，製藥業的交易趨勢也幾乎陷入停頓，併購的數量有所下降。但隨著部分限制措施的取消，併購數量開始回升並增加。風險投資在整個2020年處於持續活躍狀態，如免疫腫瘤學（IO）等一些治療領域的投資即使在COVID-19大流行期間也繼續蓬勃發展，與2019年相比，正在開發的IO藥物數量增加了22%。
高價值授權許可交易
自5月起，隨著一些封鎖措施松解，生物製藥企業間的交易加速啟動，對早期開發交易的預付款數額也在增加。7月，阿斯利康與第一三共籤署了2020年最具價值的交易，開發和銷售DS-1062，這是一種靶向TROP2的抗體-藥物結合物（ADC），正處於治療多種腫瘤類型（包括肺癌和乳腺癌）的1期臨床開發中（表1）。阿斯利康向第一三共支付了10億美元的預付款，並承諾支付高達50億美元的商業和銷售裡程碑付款。
表1：2020年十大生物製藥療法和平臺研發合作夥伴關係（按交易價值排序）
如表1顯示，今年價值很高的多項交易都集中在腫瘤治療領域。第二大交易是默沙東和西雅圖基因（Seattle Genetics，今年10月更名為Seagen）達成針對ladiratuzumab vedotin開發的合作夥伴關係，該藥物是一種靶向LIV1的ADC藥物，用於治療包括乳腺癌在內的實體瘤。這項交易還涉及默沙東以10億美元收購Seagen的股權，而隨後的裡程碑付款價值預計高達26億美元。而除了ADC藥物，雙特異性抗體是另一個最近備受關注的研發平臺，也是今年第三大交易的焦點。其中艾伯維同意向Genmab支付7.5億美元的預付款和高達31.5億美元的裡程碑付款，以合作開發後者領先的雙特異性抗體候選物epcoritamab，該藥物目前正處於治療血液癌症的1/2期臨床研究階段。
在腫瘤學之外，還有一些高價值的交易集中在神經退行性疾病領域，且都涉及生物製藥公司渤健（Biogen）。今年2月，渤健宣布了一項價值高達27億美元的交易，以獲得Sangamo Therapeutics針對神經系統疾病（包括阿爾茨海默病和帕金森病）的臨床前基因調控療法的授權、開發和商業化。今年8月，渤健與Denali Therapeutics合作，達成價值21億美元的協議，共同開發針對LRRK2基因突變的帕金森病小分子藥物，其中包括一種1期研究階段的小分子LRRK2抑制劑DNL151。
緩慢啟動的併購開始加速
2020年製藥業併購活動呈現穩步啟動，只是數量明顯低於2019年第一季度，大型併購也很少。但隨著時間的推移，併購活動數量開始回升。今年最大的收購發生在9月，吉利德斥資210億美元收購Immunomedics，獲得了靶向TROP2的ADC藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan）。該藥品是第一三共在研藥物DS-1062的競爭對手，但已在4月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療三陰性乳腺癌（表2）。
表2：2020年前十大生物製藥併購事件
今年10月，百時美施貴寶（BMS）斥資130億美元收購了心血管治療公司MyoKardia，從而使BMS獲得了MyoKardia的主要候選藥物mavacamten。這款肌球蛋白抑制劑正處於治療肥厚型心肌病的晚期開發階段，預計將於2021年提交美國FDA批准。免疫學領域的一些研發後期資產也推動了其他併購。楊森製藥在收購Momenta Pharmaceuticals時籤署了今年價值第三高的收購協議，獲得了自身免疫性疾病候選藥物nipocalimab，這是一種抗FcRn單克隆抗體，已經完成了治療重症肌無力的2期試驗。據預測，該抗體有巨大的市場潛力。此外，賽諾菲斥資37億美元收購Principia Biopharma，為其自身免疫性疾病產品線增加了一系列候選物，其中包括正在進行3期試驗的BTK抑制劑rilzabrutinib。而第一個獲批用於花生過敏的口服免疫療法Palforzia，無疑成為8月雀巢斥資26億美元收購Aimmune Therapeutics的關鍵推動因素。
今年醫藥行業還籤署了一些重要的醫療器械企業併購案，其中包括Teladoc與Livongo Health在虛擬醫療領域以185億美元進行了合併。鑑於COVID-19對個人醫療護理帶來的挑戰，這一併購的重要性顯得尤為突出。Teladoc是遠程醫療領域的專家，今年8月宣布合併消息，10月底就已完成。在2020年前五大醫療器械領域的併購中，三項針對癌症診斷，其中最大的一宗是西門子醫療集團（Siemens Healthineers）以164億美元的全現金收購了腫瘤系統和軟體公司瓦裡安醫療系統（Varian Medical systems）。
抓住COVID-19特殊時期
2020年，製藥行業許多合作夥伴關係是為應對COVID-19大流行建立起來的，包括疫苗開發、診斷、治療、檢測和管理COVID-19。合作在今年第一季度開始陸續出現，最早在1月份，當時美國民間組織「防疫與創新聯盟」與Moderna和Curevac等合作，為開發各自的候選疫苗提供資金。隨後，美國生物醫學高級研究與發展局也資助了多家藥企開發候選疫苗。
截至第一季度末，針對COVID-19的合作交易數量增長勢頭強勁，並促使賽諾菲和葛蘭素史克首次強強聯手合作，將賽諾菲的刺突蛋白抗原與葛蘭素史克的佐劑技術相結合。今年上半年還籤署了一系列候選疫苗合作研發關係，這些合作部分現已接近或完成3期臨床研究，其中包括阿斯利康和牛津大學4月籤署的腺病毒載體疫苗研發，以及輝瑞和BioNTech今年3月籤署基於mRNA的疫苗研發。輝瑞的疫苗目前已成為全球領跑者，已在英國獲得緊急授權使用，12月10日也將迎來美國FDA委員會的審核。
抗體候選物方面的合作表現也很突出，例如再生元（Regeneron）與美國政府Operation Warp Speed項目籤署協議，提供抗體候選藥物REGN-COV2；並與美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）籤訂協議，進行COVID-19預防試驗。合作夥伴關係有助於解決COVID-19，並加速治療藥物和疫苗的開發。
2020年呼吸道疾病領域交易
COVID-19大流行導致一些治療領域的交易數量下降，但呼吸道疾病領域的交易量卻大幅增加，因為COVID-19感染會導致嚴重的呼吸道疾病，且加重哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等患者的現有疾病。來自DealForma的數據顯示，自2020年初以來，全球已經籤署了300多個與呼吸道疾病相關的合作協議，其中很多都集中在COVID-19上。相比之下，2019年宣布的呼吸道疾病領域交易只有44個。
大多數籤署的呼吸道疾病合作交易都處於研發平臺/發現階段（圖1），因為這些製藥公司希望根據有關病毒的最新知識開發候選疫苗和抗體治療。而且大多數協議都是針對疫苗籤訂的，其次才是小分子、抗體和診斷工具（圖2）。
圖1：按研發階段劃分的呼吸系統疾病類型
（2019年1月至2020年10月）
（IND指在研新藥）
圖2：按主要技術類型劃分的呼吸系統疾病交易事件（2019年1月至2020年10月）
*交易還包括基因組學和基因編輯
由於COVID-19，不少中小型生物技術公司籤署了與呼吸系統疾病相關的合作協議（表3），而且有些公司並不完全專注於呼吸疾病研究。Oneness生物科技公司授予LEO製藥全球開發和商業化FB825的權利，這是一種靶向膜結合IgE的單克隆抗體，這筆交易的潛在價值高達6.1億美元。LEO製藥將接手FB825的開發責任，Oneness正在進行該候選物針對特應性皮炎的一項2a期試驗，而另一項針對過敏性哮喘的2a期試驗已完成。
在另一筆價值約2.68億美元的交易中，Curadev授予拜耳開發其用於治療肺部、心血管和其他炎症性疾病的小分子STING拮抗劑的權利。
表3：2020年呼吸領域重點交易（按價值排序）
新的肺治療技術合作也有所籤署。Vertex與Moderna計劃合作開發並商業化脂質納米粒和磁共振核糖核酸，以提供治療囊性纖維化的基因編輯療法，這項交易價值高達4.55億美元。在這筆交易中，Moderna將開發脂質納米粒輸送系統和mRNA，Vertex將負責該療法的臨床前、臨床開發和商業化。
此外，今年3月Vir生物技術公司與Alnylam製藥還籤署的一項未披露條款的合作協議，探索開發「吸入式RNA」，重點是針對SARS-CoV-2和其他冠狀病毒的肺靶向小幹擾RNA結合物。
參考資料：
1.Biopharma deals of 2020 break through
2.Immuno-oncology drug development forges on despite COVID-19
3.Mist begins to clear for lung delivery of RNA