自身免疫性肝炎(AIH)是一種肝臟實質性炎症,由針對肝細胞的自身免疫反應所介導,特點為高免疫球蛋白G血症、血清自身抗體陽性、肝組織學上存在中重度界面性肝炎[1]。臨床上多表現為慢性、隱匿起病,少數表現為急性發作甚至引發肝衰竭,未經治療者可進展為肝硬化。基於1960年-1980年的臨床研究結果,潑尼松(龍)聯合硫唑嘌呤或潑尼松(龍)單藥治療作為AIH的標準治療方案被提出。該方案能顯著改善大多數中重度AIH患者的肝功能、延長生存期,作為AIH治療的主要方案沿用至今。但至少有10%~15%的患者對標準治療方案應答不佳[2],另有部分患者不能耐受藥物副作用或停藥復發。因此,AIH的二線治療方案開始受到關注。本文針對目前AIH的治療研究進行綜述,並提出AIH的潛在治療靶點供廣大讀者參考。
1 目前的治療方案
AIH的總體治療目標是獲得肝組織學緩解、防止進展為肝衰竭和肝硬化、提高患者的生存期和生存質量。臨床上可行的治療目標是獲得生化緩解,即血清轉氨酶(ALT/AST)和IgG水平均恢復正常。治療指徵上,所有活動性AIH患者均應接受免疫抑制治療,並可根據疾病活動度調整治療方案及藥物劑量。
1.1 一線治療
2015年歐洲肝病學會優先推薦潑尼松(龍)聯合硫唑嘌呤作為標準治療方案,即潑尼松(龍)用於誘導緩解,硫唑嘌呤用於維持緩解。該方案可顯著減少潑尼松(龍)劑量及副作用。歐洲肝病學會推薦潑尼松(龍)的初始劑量為0.5~1 mg·kg-1·d-1,治療2周出現生化緩解後加用硫唑嘌呤,硫唑嘌呤的初始劑量為50 mg/d,可視毒性反應和應答情況漸增至1~2 mg·kg-1·d-1,同時潑尼松(龍)漸減,理想情況下潑尼松(龍)可撤藥,僅硫唑嘌呤單藥維持[2]。潑尼松(龍)單藥治療時,初始劑量為40~60 mg/d,4周內漸減至15~20 mg/d[3]。免疫抑制治療應維持3年以上,或獲得生化緩解後至少2年以上,方可考慮停藥。近年來,英國AIH協作組開展了一項多中心、橫斷面研究[4],納入1249例AIH患者(50.8%來自肝移植中心、49.2%來自非移植中心),結果表明真實世界中獲得生化緩解的患者佔59%。AIH患者停藥後易復發,研究[5]表明,停藥1、2、3年後復發率分別為59%、73%、81%。因此,大部分患者可能需要接受終生的免疫抑制治療。既往研究[6]表明,接受潑尼松(龍)治療的AIH患者,約30%會出現糖皮質激素相關副作用,且潑尼松(龍)劑量增至7.5~10 mg/d時更易出現副作用,因此建議儘量減少潑尼松(龍)劑量。
布地奈德作為第二代糖皮質激素,特點為糖皮質激素相關副作用顯著較輕、肝臟首過清除率約90%。目前已開展了10餘項關於布地奈德作為AIH一線或二線治療方案的臨床研究。結果表明,布地奈德可作為AIH的一線治療方案,適用於需長期應用糖皮質激素維持治療的AIH患者,但不宜用於潑尼松(龍)無應答的患者及肝硬化患者。2019年美國肝病學會推薦將布地奈德聯合硫唑嘌呤或潑尼松(龍)聯合硫唑嘌呤作為非肝硬化、非急性重症AIH患者的一線治療方案[7]。
1.2 二線治療
對一線治療應答欠佳或不耐受糖皮質激素副作用的AIH患者,可選擇二線治療方案,藥物包括嗎替麥考酚酯、他克莫司、環孢素、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等。AIH接受上述藥物治療後緩解率、不良反應情況各異,近3年的相關臨床研究結果詳見表1[8-19]。
1.3 手術治療
AIH患者進展至急性肝衰竭或終末期肝病時,應考慮行肝移植術。20%的AIH患者術後會再次發病[20],建議在抗排異方案的基礎上加用潑尼松(龍)或硫唑嘌呤。此外,6%~10%的非AIH患者在肝移植術後出現類似AIH的血清學及組織學表現,成為新發AIH。
2 潛在治療靶點
近年來研究揭示了免疫系統、腸-肝軸、營養物質等在AIH的發生發展中起作用。上述因素可作為潛在治療靶點,為AIH的治療提供新思路,內容參見表2。已開展的臨床試驗參見表3。
2.1 免疫系統相關
2.1.1 基於細胞的療法
調節性T淋巴細胞(Treg)在抑制效應性T淋巴細胞、避免其攻擊自身成分方面發揮重要作用,其活化需要IL-2、紅細胞生成素等因子的參與。研究[21]表明,與健康人及病毒性肝炎患者相比,AIH患者的Treg細胞在外周血中數量減少、在肝臟中存在功能缺陷。Chen等[22]研究提示,疾病狀態下肝臟微環境中缺少IL-2,與Treg細胞功能缺陷有關。此外,糖皮質激素、嘌呤類抗代謝藥(如硫唑嘌呤)也可影響Treg細胞功能[23]。Lim等[24]開展了首項低劑量補充IL-2的人體試驗,持續6個月接受低劑量IL-2的2例難治性AIH患者外周血Treg細胞數量增多,其中1例患者獲得生化緩解。靶向Treg細胞以治療AIH的臨床試驗已陸續開展,包括低劑量補充IL-2(NCT01988506)、回輸體外用IL-2等刺激的Treg細胞(NCT02704338)以及皮下注射紅細胞生成素(NCT03842254)。
B淋巴細胞也參與AIH的發生發展。在抗原遞呈細胞、CD4+T淋巴細胞的參與下,B淋巴細胞活化因子(B cell activation factor, BAFF)與B淋巴細胞表面的受體BR3結合,B淋巴細胞成熟、分化為漿細胞,產生IgG等自身抗體。其中,血BAFF水平與AIH的疾病活動度、糖皮質激素治療應答不佳呈正相關[25]。利妥昔單抗通過拮抗B淋巴細胞表面的CD20以耗竭B淋巴細胞,作為難治性AIH患者的挽救治療方案應用於臨床。靶向BAFF的貝利木單抗已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批准,用於治療系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病,有望應用於AIH。此外,美國開展了應用靶向BR3的單抗(ianalumab/VYA736)治療AIH的臨床試驗(NCT03217422)。
間充質幹細胞(mesenchymal stem cell, MSC)通過分泌TGFβ、IL-10等因子,發揮免疫調節作用[抑制CD4+T淋巴細胞分化為輔助性T淋巴細胞(Th)1及Th17細胞、抑制CD8+T淋巴細胞增殖等],還可通過抑制肝星狀細胞增殖從而緩解肝纖維化。動物實驗[26]表明,通過超速離心從MSC中分離得的外泌體,可通過miRNA-233途徑來調控炎症小體NLRP3及caspase-1,對肝細胞起保護作用。目前已有2項關於靜脈輸注人臍帶血來源的MSC用於治療AIH的臨床試驗(NCT02997878、NCT01661842)。
除經典的免疫細胞外,組織駐留記憶T淋巴細胞[27]、髓系源性抑制細胞[28]等在AIH的發生發展中可能起一定作用,其作用機制被進一步闡明後,可作為治療靶點。
2.1.2 基於細胞因子的療法
TNFα屬於促炎細胞因子,可活化CD8+T淋巴細胞及巨噬細胞、誘導肝細胞凋亡,與健康人相比,AIH患者的外周血及肝臟TNFα水平較高[29]。靶向TNFα的英夫利昔單抗已獲批用於治療包括類風溼性關節炎、炎症性腸病等多種自身免疫性疾病,也作為挽救手段用於治療難治性AIH患者,但此療法並發感染概率較高。另有研究[30]表明,此類生物製劑應用於治療其他自身免疫性疾病患者時,可導致藥物誘導AIH。
IL-17也屬於促炎細胞因子。IL-17家族中的IL-17A、IL-17F主要由Th17細胞分泌,可誘導肝細胞分泌IL-6,進一步活化Th17細胞以形成正反饋環,促進其他促炎因子如TNFα的釋放。與健康人相比,AIH患者的外周血及肝臟IL-17水平較高,與疾病活動度、肝纖維化呈正相關。靶向IL-17A的單抗(secukinumab、ixekizumab)、靶向IL-17RA的單抗(brodalumab)已用於治療銀屑病等炎症性疾病。靶向IL-17上遊及調控Th17細胞相關的細胞因子,如抗IL-23的單抗(ustekinumab)、抗IL-1R單抗(anakinra)、抗IL-6R單抗(tocilizumab)[31]已用於治療炎症性腸病、類風溼性關節炎等疾病,亦有望應用於AIH。
IL-21由T淋巴細胞、自然殺傷細胞分泌,影響多個T淋巴細胞亞群分化。與健康人及病毒性肝炎患者相比,AIH患者外周血及肝臟IL-21水平較高,與血清IgG水平、糖皮質激素治療應答不佳有關[32]。動物實驗[33]表明,阻斷IL-21後,濾泡輔助性T淋巴細胞功能受抑制,PD1-/-小鼠不易發展為AIH。
2.1.3 抗原特異性療法
2型AIH的特徵性抗體之一為抗肝腎微粒體抗體,其靶抗原為細胞色素P4502D6(CYP2D6)。研究[34]表明,2型AIH患者體內存在攜帶人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)等位基因DRB1*0701的CD4+T淋巴細胞、攜帶HLA-A*0201的CD8+T淋巴細胞,可識別CYP2D6的特定區域,進而釋放促炎因子IFNγ,破壞細胞色素、引起肝損傷。上述過程可被Treg細胞調控。
以自身抗原作為靶點,近年來肽免疫療法開始嘗試用於治療包括AIH的自身免疫性肝病小鼠模型。研究者[35]將含有自身抗原成分的肽段裝載進覆有主要組織相容性複合體Ⅱ類分子的納米顆粒,將納米顆粒注入小鼠體內,可觀察到效應T淋巴細胞受到抑制,機制可能為自身免疫性CD4+T淋巴細胞分化為1型Treg細胞,分泌IL-10等抑炎因子、促進B淋巴細胞分化為調節性B淋巴細胞。
以自身反應性免疫細胞作為靶點,嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)T淋巴細胞(CART細胞)已應用於治療尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris, PV)[36]。改造T淋巴細胞,使之表達含有PV自身抗原橋粒芯蛋白3(desmoglein 3, Dsg3)的嵌合自身抗體受體(chimeric autoantibody receptor, CAAR)。體外、體內實驗證實,該Dsg3 CAAR T淋巴細胞可特異性殺死靶向Dsg3的自身反應性B淋巴細胞,從而緩解疾病。此外,CAR Treg細胞已被報導用於治療移植物抗宿主病。因此,CART細胞有望用於治療AIH。
2.1.4 借鑑其他自身免疫性疾病的療法
氯喹通過提高溶酶體pH值使得酸性水解酶失活,進而減弱巨噬細胞作為抗原遞呈細胞的功能,抑制IL-1等因子分泌及淋巴細胞活化,用於治療風溼免疫類疾病已逾數10年。關於氯喹作為AIH維持緩解期治療方案,Mucenic等[37]開展了納入32例患者的首個探索性研究,提示氯喹的安全性和有效性。此後,巴西聖保羅大學總醫院開展了2項四期臨床試驗。2016年的臨床試驗(NCT02463331)共納入57例患者,比較了氯喹聯合潑尼松(26例)、硫唑嘌呤聯合潑尼松(31例)對於緩解AIH病情的效果,結果顯示,兩組的生化緩解率分別為53.8%、57.7%,組織學緩解率分別為28.6%、47.6%。2018年的臨床試驗(NCT0198074)[38]共納入61例AIH患者[氯喹組(250 mg/d)組為31例、安慰劑組為30例],兩組的無復發生存率分別為59.3%、19.9%(P=0.039),復發率分別為0、41.6%,提示氯喹可作為AIH維持緩解期的治療方案。
2.2 腸-肝軸相關
「腸-肝軸」即腸道和肝臟通過門靜脈、膽道系統及全身血液循環,在解剖和功能上密切聯繫、相互影響。隨著高通量測序技術的發展,慢性肝病狀態下菌群特別是腸道菌群的特徵得以闡明。腸道菌群失衡參與了AIH的發生發展,機制可能為腸屏障破壞後腸道菌群異位到肝臟,引起肝臟炎症性反應。既往的人體菌群測序結果[42]表明,與健康人相比,AIH患者糞便中雙歧桿菌、乳酸桿菌豐度較低,唾液中鏈球菌豐度較低、韋永氏球菌豐度較高。值得關注的是,本課題組[43]對91例AIH患者、98例健康人進行糞菌測序,結果顯示:與健康人相比,AIH患者的菌群多樣性較低,4個菌屬(韋永氏球菌、鏈球菌、乳酸桿菌、克雷伯菌)的豐度較高,其中韋永氏球菌的差異最顯著(P=8.85×108),與血清AST水平、疾病活動度呈正相關。此外,AIH特異的腸道菌群特徵可用於預測疾病狀態,即同時應用韋永氏球菌屬、乳酸菌屬、顫螺旋菌屬和梭菌目所屬菌屬構建模型時的區分效能最佳(AUC=0.78)。
2.3 營養物質相關
鈉在高濃度下有促炎作用。一方面,高濃度鈉通過激活絲裂原活化蛋白激酶以促進血清和糖皮質激素調節激酶1(serum/glucocorticoid-regulated kinase 1, SGK1)生成,SGK1通過下調FOXO1以解除對促炎因子IL-23的抑制作用;另一方面,高濃度鈉通過抑制腸道中乳酸桿菌將色氨酸轉化為吲哚的過程,以解除對效應細胞Th17的抑制作用[46]。美國開展了低鈉飲食的臨床試驗(NCT02050646),以期通過飲食緩解AIH病情。
維生素D的代謝活性形式為1,25-二羥基維生素D,可增加鈣質吸收、促進肝臟中Treg細胞發育。研究[48]表明,低水平維生素D與界面性肝炎程度、肝纖維化、對標準治療應答不佳呈正相關。加之糖皮質激素相關副作用之一為骨質疏鬆,應重視向AIH患者補充維生素D。
2.4 其他
預植入因子(pre-implantation factor, PIF)由雙細胞胚胎分泌,具有控制炎症、促進胚胎著床的作用。動物實驗[50]表明,PIF可通過抑制Th1/Th17通路,有效緩解青少年糖尿病、自身免疫性腦脊髓膜炎小鼠的病情。美國開展了補充人工合成PIF以治療AIH的臨床試驗(NCT02239562),共納入36例患者,採用單次給藥劑量漸升法及多次給藥劑量漸升法,給予各組別以不同劑量人工合成PIF(0.1、0.5、1 mg/kg)及安慰劑,觀察不良反應出現情況。結果表明,胃腸道不適、一過性皮膚瘙癢、頭疼等非特異不良反應僅出現於單次給藥劑量漸升法01 mg/kg組,其餘組皆無不良反應,提示PIF用於治療AIH具有安全性。
3 小結與展望
免疫抑制治療是目前AIH的標準療法,由於部分患者對標準治療不耐受或應答不佳,AIH的潛在治療靶點及相關藥物受到關注。基於AIH的發病機制,靶向免疫、腸道菌群等療法部分已進入臨床試驗階段。此外,應重視AIH患者的綜合治療,即實現生化緩解及組織學緩解的同時,應關注其生活質量及心理狀態。臨床研究方面,可開展多中心合作(歐洲多國已有先例),整合AIH患者的臨床資料、進行回顧性研究。基礎研究方面,對AIH的病理生理過程的理解和探索,有助於開發新療法,實現轉化醫學的目標。
參考文獻:
[1]KRAWITT EL. Autoimmune hepatitis[J]. N Engl J Med, 2006, 354(1): 54-66.
[2]European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2015, 63(4): 971-1004.
[3]Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Consensus on the diagnosis and management of autoimmune hepatitis(2015)[J] . J Clin Hepatol, 2016, 32(1): 9-22. (in Chinese)
中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會消化病學分會, 中華醫學會感染病學分會. 自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2016, 32(1): 9-22.
[4]DYSON JK, WONG LL, BIGIRUMURAME T, et al. Inequity of care provision and outcome disparity in autoimmune hepatitis in the United Kingdom[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2018, 48(9): 951-960.
[5]van GERVEN NM, VERWER BJ, WITTE BI, et al. Relapse is almost universal after withdrawal of immunosuppressive medication in patients with autoimmune hepatitis in remission[J]. J Hepatol, 2013, 58(1): 141-147.
[6]LOHSE AW, MIELI-VERGANI G. Autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2011, 55(1): 171-182.
[7]MACK CL, ADAMS D, ASSIS DN, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 practice guidance and guidelines from the American Association for the study of liver diseases[J]. Hepatology, 2019. [Epub ahead of print]
[8]PEISELER M, LIEBSCHER T, SEBODE M, et al. Efficacy and limitations of budesonide as a second-line treatment for patients with autoimmune hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(2): 260-267.e1.
[9]BINICIER OB, GNAY S. The efficacy and adverse effects of budesonide in remission induction treatment of autoimmune hepatitis: A retrospective study[J]. Croat Med J, 2019, 60(4): 345-351.
[10]ZACHOU K, GATSELIS NK, ARVANITI P, et al. A real-world study focused on the long-term efficacy of mycophenolate mofetil as first-line treatment of autoimmune hepatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(10): 1035-1047.
[11]EFE C, TAII HA, YTTING H, et al. Tacrolimus and mycophenolate mofetil as second-line therapies for pediatric patients with autoimmune hepatitis[J]. Dig Dis Sci, 2018, 63(5): 1348-1354.
[12]ROBERTS SK, LIM R, STRASSER S, et al. Efficacy and safety of mycophenolate mofetil in patients with autoimmune hepatitis and suboptimal outcomes after standard therapy[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(2): 268-277.
[13]EFE C, TAII HA, YTTING H, et al. Tacrolimus and mycophenolate mofetil as second-line therapies for pediatric patients with autoimmune hepatitis[J]. Dig Dis Sci, 2018, 63(5): 1348-1354.
[14]GIANNAKOPOULOS G, VERBAAN H, FRIIS-LIBY IL, et al. Mycophenolate mofetil treatment in patients with autoimmune hepatitis failing standard therapy with prednisolone and azathioprine[J]. Dig Liver Dis, 2019, 51(2): 253-257.
[15]THAN NN, WIEGARD C, WEILER-NORMANN C, et al. Long-term follow-up of patients with difficult to treat type 1 autoimmune hepatitis on Tacrolimus therapy[J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51(3): 329-336.
[16]AL TAII H, HANOUNEH MA, HANOUNEH I, et al. The use of tacrolimus in refractory autoimmune hepatitis in children and adults: A single center experience[J]. Scand J Gastroenterol, 2017, 52(2): 157-158.
[17]HBENER S, OO YH, THAN NN, et al. Efficacy of 6-Mercaptopurine as second-line treatment for patients with autoimmune hepatitis and azathioprine intolerance[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 14(3): 445-453.
[18]LEGU C, LEGROS L, KAMMERER-JACQUET S, et al. Safety and efficacy of 6-thioguanine as a second-line treatment for autoimmune hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(2): 290-291.
[19]HARIDY J, NICOLL A, SOOD S. Methotrexate therapy for autoimmune hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(2): 288-289.
[20]CAMPSEN J, ZIMMERMAN MA, TROTTER JF, et al. Liver transplantation for autoimmune hepatitis and the success of aggressive corticosteroid withdrawal[J]. Liver Transpl, 2008, 14(9): 1281-1286.
[21]FERRI S, LONGHI MS, de MOLO C, et al. A multifaceted imbalance of T cells with regulatory function characterizes type 1 autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2010, 52(3): 999-1007.
[22]CHEN YY, JEFFERY HC, HUNTER S, et al. Human intrahepatic regulatory T cells are functional, require IL-2 from effector cells for survival, and are susceptible to Fas ligand-mediated apoptosis[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 138-150.
[23]DANIEL V, TROJAN K, OPELZ G. Immunosuppressive drugs affect induction of IFNy+ Treg in vitro[J]. Hum Immunol, 2016, 77(1): 146-152.
[24]LIM TY, MARTINEZ-LLORDELLA M, KODELA E, et al. Low-dose interleukin-2 for refractory autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2018, 68(4): 1649-1652.
[25]NISHIKAWA H, ENOMOTO H, IWATA Y, et al. B-cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family and interferon-γ-inducible protein-10 in autoimmune hepatitis[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(12): e3194.
[26]CHEN L, LU FB, CHEN DZ, et al. BMSCs-derived miR-223-containing exosomes contribute to liver protection in experimental autoimmune hepatitis[J]. Mol Immunol, 2018, 93: 38-46.
[27]WU H, LIAO W, LI Q, et al. Pathogenic role of tissue-resident memory T cells in autoimmune diseases[J]. Autoimmun Rev, 2018, 17(9): 906-911.
[28]LIAN M, ZHANG J, ZHAO L, et al. Interleukin-35 regulates immune microenvironment of autoimmune hepatitis through inducing the expansion of myeloid-derived suppressor cells[J]. Front Immunol, 2019, 10: 2577.
[29]WEBB GJ, HIRSCHFIELD GM, KRAWITT EL, et al. Cellular and molecular mechanisms of autoimmune hepatitis[J]. Annu Rev Pathol, 2018, 13: 247-292.
[30]VALGEIRSSON KB, HREINSSON JP, BJRNSSON ES. Increased incidence of autoimmune hepatitis is associated with wider use of biological drugs[J]. Liver Int, 2019, 39(12): 2341-2349.
[31]NEURATH M. Current and emerging therapeutic targets for IBD[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(11): 688.
[32]DIESTELHORST J, JUNGE N, JONIGK D, et al. Baseline IL-2 and the AIH score can predict the response to standard therapy in paediatric autoimmune hepatitis[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 419.
[33]AOKI N, KIDO M, IWAMOTO S, et al. Dysregulated generation of follicular helper T cells in the spleen triggers fatal autoimmune hepatitis in mice[J]. Gastroenterology, 2011, 140(4): 1322-1333. e1-e5.
[34]LONGHI MS, HUSSAIN MJ, BOGDANOS DP, et al. Cytochrome P450IID6-specific CD8 T cell immune responses mirror disease activity in autoimmune hepatitis type 2[J]. Hepatology, 2007, 46(2): 472-484.
[35]UMESHAPPA CS, SINGHA S, BLANCO J, et al. Suppression of a broad spectrum of liver autoimmune pathologies by single peptide-MHC-based nanomedicines[J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 2150.
[36]ELLEBRECHT CT, BHOJ VG, NACE A, et al. Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease[J]. Science, 2016, 353(6295): 179-184.
[37]MUCENIC M, MELLO ES, CANADO EL. Chloroquine for the maintenance of remission of autoimmune hepatitis: Results of a pilot study[J]. Arq Gastroenterol, 2005, 42(4): 249-255.
[38]RAQUEL BENEDITA TERRABUIO D, AUGUSTO DINIZ M, TEOFILO DE MORAES FALCO L, et al. Chloroquine is effective for maintenance of remission in autoimmune hepatitis: Controlled, double-blind, randomized trial[J]. Hepatol Commun, 2019, 3(1): 116-128.
[39]KORHONEN R, MOILANEN E. Abatacept, a novel CD80/86-CD28 T cell co-stimulation modulator, in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2009, 104(4): 276-284.
[40]LIU LL, FENG ML, WANG LN, et al. A case report of successful treatment with plasma exchange for adult-onset Still’s disease with autoimmune hepatitis[J]. J Clin Apher, 2010, 25(2): 74-76.
[41]EFE C, PURNAK T, OZASLAN E. The diagnosis of autoimmune hepatitis in patients with adult-onset Still’s disease[J]. J Clin Apher, 2010, 25(4): 235; author reply 236.
[42]LIN R, ZHOU L, ZHANG J, et al. Abnormal intestinal permeability and microbiota in patients with autoimmune hepatitis[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(5): 5153-5160.
[43]WEI Y, LI Y, YAN L, et al. Alterations of gut microbiome in autoimmune hepatitis[J]. Gut, 2020, 69(3): 569-577.
[44]KESAR V, ODIN JA. Toll-like receptors and liver disease[J]. Liver Int, 2014, 34(2): 184-196.
[45]CZAJA AJ. Factoring the intestinal microbiome into the pathogenesis of autoimmune hepatitis[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(42): 9257-9278.
[46]WILCK N, MATUS MG, KEARNEY SM, et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease[J]. Nature, 2017, 551(7682): 585-589.
[47]HU ED, CHEN DZ, WU JL, et al. High fiber dietary and sodium butyrate attenuate experimental autoimmune hepatitis through regulation of immune regulatory cells and intestinal barrier[J]. Cell Immunol, 2018, 328: 24-32.
[48]EFE C, KAV T, AYDIN C, et al. Low serum vitamin D levels are associated with severe histological features and poor response to therapy in patients with autoimmune hepatitis[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59(12): 3035-3042.
[49]BAJAJ JS, ELLWOOD M, AINGER T, et al. Mindfulness-based stress reduction therapy improves patient and caregiver-reported outcomes in cirrhosis[J]. Clin Transl Gastroenterol, 2017, 8(7): e108.
[50]PAIDAS MJ, ANNUNZIATO J, ROMANO M, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (MS): A beneficial association. Possible therapeutic application of embryo-specific pre-implantation factor (PIF*)[J]. Am J Reprod Immunol, 2012, 68(6): 456-464.
[51]HEGDE VL, NAGARKATTI PS, NAGARKATTI M. Role of myeloid-derived suppressor cells in amelioration of experimental autoimmune hepatitis following activation of TRPV1 receptors by cannabidiol[J]. PLoS One, 2011, 6(4): e18281.
引證本文:王睿, 王綺夏, 馬雄. 自身免疫性肝炎的標準治療和潛在治療靶點[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2020, 36(4): 737-742.