十年發展，雙特異性抗體（BsAb）藥物在曲折中迎來曙光，第一個上市藥物曾因銷售額慘遭下架，如今已啟動生產恢復，欲重出江湖，在中國上市，作何信號？國內PD-1/CTLA-4雙抗藥企康方生物、康寧傑瑞你追我趕，齊魯製藥如何突圍？在創新藥的路上如何彎道超車？
01 齊魯BsAb的核心競爭力：MabPair平臺
近日，齊魯製藥首個MabPair組合抗體技術生物新藥QL1706中國獲批開展臨床試驗，國內PD-1/CTLA-4雙特異性抗體（BsAb）進入臨床試驗的選手再添一員。
據悉，QL1706早在2019年4月獲FDA批准開展臨床試驗，今年1月取得國內臨床試驗批件，正式實現中美雙報。據齊魯製藥創新藥物研究院常務副院長朱屹東介紹，與大多在研的BsAb相同的是，QL1706也同時針對不同靶點；而不同的地方在於，QL1706是由一個單細胞通過MabPair組合抗體技術產生兩個抗體，分別發揮兩種功能。
「這是MabPair組合抗體平臺的核心競爭力。」朱屹東總結道。
在臨床治療應用中，專家通常選擇兩種單抗藥物分別調配注射以達到預期療效，而QL1706中已經包含了抗PD-1和抗CTLA-4兩種成分，能在細胞中同時表達。另一方面，與傳統的抗體聯合治療相比，它將在臨床療效和給藥便利性方面展現出明顯的優勢。
2017年ESMO大會的一組數據顯示，使用PD-1（O藥）聯合CTLA-4（Yervoy）治療與接受晚期腎癌公認的首選治療舒尼替尼做對照，免疫雙抗組：有效率41.6%（其中9%的病人疾病完全消失，腫瘤完全緩解），中位無疾病進展生存時間為11.5個月，而中位總生存時間尚未達到，遠超38.2個月。舒尼替尼組：有效率只有26.5%，中位無疾病進展生存時間為8.38個月，中位總生存時間為32.9個月。統計學分析顯示，免疫雙抗相比於舒尼替尼，降低了32%的死亡風險。
而且截至目前，CTLA-4和PD-（L）1是僅有的兩個臨床驗證的免疫腫瘤學靶點。基於以上原因，PD-（L）1/CTLA-4雙特異性抗體新藥被看做是第二代腫瘤免疫治療，是進階版的治療手段。近年來，PD-1單抗商業化的成功，進一步助推了雙靶點的研究，全球研發更是如火如荼。Nature數據顯示，2010年-2013年每年約有5個BsAb啟動，開發領域尚不明顯；到2018年時有28個BsAb項目啟動，其中27個是腫瘤領域。
已批准上市的CTLA-4（代表藥Yervoy）和PD-1（K藥、O藥等）藥物只對15%-25%的患者有效，所以很多藥企的臨床研究聚焦在擴大適應症和聯合治療兩個方向。也有一些藥企選擇開發技術難度更高的雙特異性抗體，試圖在腫瘤免疫治療領域實現「彎道超車」。
不過，CTLA-4和PD-（L）1雙靶點組合雖然在功效上表現更優越，但由CTLA-4單抗產生的副作用和耐受性問題仍不可避免。在上述ESMO對照組中，免疫雙抗組有22%的人因無法耐受副作用而停藥（22% VS 12%）。
據悉，CTLA-4是最早上市的免疫檢查點抑制劑，目前只有BMS的Yervoy上市；而PD-1單抗是第二類免疫檢查點抑制劑，目前在國內有默沙東的K藥、BMS的O藥、信達的信迪利單抗、君實的特瑞普利單抗、百濟神州的替雷利珠單抗、恆瑞的卡瑞利珠單抗。總結下來，副作用大、患者不耐受是CTLA-4被PD-1趕超的主要原因之一。
對此，齊魯製藥表示，QL1706的靶向CTLA4抗體與已上市的CTLA抗體不同，通過分子優化使其副作用得到很好地控制；同時，與PD-1抗體聯用，會產生1+1>2的效果。
02 第一個BsAb重啟？BsAb迎來好時機
我們可以看到，這些年雖然一直在說BsAb的火熱，但是真正進入臨床的卻是少數。據不完全統計，國內擁有雙抗技術平臺的本土藥企不到10家，PD-1/CTLA-4雙靶點進入臨床的僅有3家。
事實上，目前全球已上市的BsAb藥物僅有TrionPharma的Catumaxomab（2009年被歐盟批准用於治療癌性腹水）、安進的Blincyto（2014年被FDA批准用於治療急性B淋巴細胞白血病）和羅氏的Hemlibra（2017年被FDA批准用於治療血友病）。
Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）由於市場表現太差於2014年停止銷售，Blincyto（靶向CD3和CD 19）2019年銷售額為3.12億美元，目前在中國進入優先審評。市場表現最好的是Hemlibra（靶向凝血因子X和因子IXa），作為首個非癌症適應症BsAb藥物獲批，2019年銷售額達到13.8億美元，同比增長516%。
與此同時，在研BsAb藥物大多處於早期。Nature數據顯示，截至2019年3月，全球已有20多個不同的商業化技術平臺可用於BsAb開發，超過100個BsAb藥物正處於研究階段，其中大多數都處於臨床前和臨床Ⅰ期階段。
結合已上市的產品表現、在研BsAb的進度以及BsAb技術開發難度，不難得出其中緣由，並不是所有企業都願意且有能力開發雙特異性抗體藥物。像BMS、默沙東兩家PD-1「鼻祖」企業都未傳出PD-1/CTLA-4獲批臨床試驗的消息，而是選擇了開發新適應症和聯合治療。
不過，很多人認為Catumaxomab是「早產兒」，彼時免疫療法概念尚未成熟，更何談雙特異性抗體。研發客此前報導，該藥物的發明人德國科學家Horst Lindhofer博士表示，由於Catumaxomab在晚期胃癌腸癌同樣有著優異表現，決定與中國公司合作，在未來引入中國。
從近期的Hemlibra，到意在復甦的Catumaxomab，BsAb的時代或許已經到來。拋開技術因素，我國政府近幾年發布了一系列創新藥利好政策，覆蓋新藥註冊、審批、上市，業內普遍認為國內創新藥即將迎來黃金髮展期。市場對抗腫瘤藥、罕見病藥等稀缺性新藥的重視，成為BsAb開發的助推器。
首先，在科研資金上，政府每年重大新藥專項投入和藥物研發經費投入，近5年較上一個5年已經翻倍。其次，在人力資源上，海外人才回流創業成為明顯趨勢，近兩年在港股上市的本土創新企業大多屬於此類情形。
再次，在新藥上市流程上，去年出臺的《藥品註冊管理辦法》（修訂草案徵求意見稿）「藥品加快上市註冊」接軌FDA，明確「突破性治療藥物程序」，「附條件批准程序」，「優先審評審批程序」，「特別審批程序」。根據藥品上市註冊申請要求，審評時限為120日，其中臨床急需的境外已上市的罕見病藥品審評時限為60日。
審批時限的大大縮短，疊加MAH出臺後創新藥研發配套產業鏈CRO、CMO發展逐漸成熟，國產新藥申報迎來快速增長期。數據顯示，2018年，國產新藥IND申報數又大幅攀升到224個，同比大幅增長71%；與此同時，國內新藥NDA的數量也是快速增長，從2015年的4個增加到2018年45個。CDE數據顯示，截至2019年11月，國內已有73個國產新藥申請NDA。
最後，在商業化上市後期，新的醫保談判給創新藥上市推廣打開了一個口子。通過醫保渠道，藥企省去部分推廣費用，以價換量。譬如2019年PD-1國家談判，4家僅有信達一家進入醫保，雖然價格降幅達到64%，但在同類適應證下獲得了優先使用權。
03 「兩康」你追我趕，且看齊魯如何彎道超車
當前的環境全方位利好創新藥發展，我國的醫藥市場將會進一步與國際接軌，中美雙報更趨向於同步。在本土創新藥爆發前，很多本土企業加入仿創轉型大軍，齊魯製藥就是其中之一。
「QL1706獲批臨床，對我們公司的產品線有著非常重要的意義。它是首個由齊魯製藥特有技術平臺開發並進入臨床的產品，創新度較高，將會是齊魯製藥一個全球化的產品，對我們整個腫瘤免疫的產品布局有非常重要的戰略意義。」朱屹東說道。
由此，齊魯製藥由「仿創結合」成功轉型為「仿創並重」。單從火熱的PD-1靶點來看，齊魯製藥雖沒有第一代上市新藥，但在第二代藥物布局中已走在前列，或許可借BsAb在腫瘤免疫治療領域實現「彎道超車」。
目前，國內對於BsAb的相關研究正處於萌芽階段，超過20個BsAb正在進行臨床開發，覆蓋十多家藥企，更多的BsAb正處在臨床前研究階段，大部分已經進入臨床階段的BsAb都集中在腫瘤治療領域。而據不完全統計，目前國內針對PD-1/CTLA-4的雙抗，僅有康寧傑瑞、康方生物、齊魯製藥三家進入臨床。
數據來源：藥渡資料庫
其中，康方生物的AK104是全球首個進入臨床試驗的PD-1/CTLA-4雙特異抗體。2019年3月1日，AK104 在中國啟動Ib/II期臨床試驗，首批第一隊列患者已經在北京腫瘤醫院順利入組和給藥。目前AK104同時在中國、美國、澳大利亞三國申報，2019年4月在美國開展臨床，預計最早提交新藥申請的日期為2021年下半年。另外，該公司另一款PD-1/VEGF雙抗在美國、澳大利亞的申報目前處在Ia期；還有一款IL-12/IL-23雙抗在中美同時申報，進度在II期。
康寧傑瑞與康方生物可謂「你追我趕」。KN046是另一款進度靠前的PD-1/CTLA-4雙抗候選藥，其研發公司在2019年財報中稱，計劃於2020年開始在中國建立商業化團隊，將重心初步放在晚期候選藥物及建立一支致力於醫療事宜及政府事宜的團隊，為即將於2021年推出的KN046作準備。據悉，KN046於2018年10月獲批澳大利亞I期臨床；同年12月，在中山大學附屬腫瘤醫院完成了首例中國患者給藥；2019年4月中國2期臨床啟動，僅僅比AK104晚一個月，10月澳大利亞Ib期劑量遞增研究完成全部患者入組。另外，康寧傑瑞還有一款HER-2靶點的雙抗KN026也在II期。
這幾款進度都比齊魯製藥靠前，齊魯製藥將如何脫穎而出？朱屹東堅信道：「齊魯製藥自主研發的MabPair技術平臺產生的BsAb與現在市面上不同，這是核心競爭力。不過，我們還是拿臨床數據說話。」
據朱屹東介紹，目前，齊魯製藥在腫瘤免疫治療領域已廣泛布局包含第一代，以及療效和安全性更優的第二代腫瘤免疫治療藥物，單用或聯合治療方案。齊魯製藥在2020年的「小目標」是實現10個創新項目進入臨床階段；加強對外合作，引進3到5個項目，實現「彎道超車」。
來源：JessieE藥經理人