腫瘤化療相關性血小板減少症（CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產生抑制作用，導致外周血中血小板計數低於100×109/L。
作者：因果
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一、容易導致CIT的藥物
CIT發生與化療藥物種類、是否為聯合治療及腫瘤類型等有關。導致CIT常見的化療方案包括含吉西他濱、鉑類、蒽環類和紫杉類藥物的化療方案，發生率最高的為含吉西他濱方案（13.5%），其次為含卡鉑方案（13.2%）等，多藥聯合方案中，GP（吉西他濱、順鉑/卡鉑）、EP（依託泊苷、順鉑）、DCF（多西他賽、順鉑、5-FU）、FEC（5-FU、表柔比星、順鉑）、FOLFOX（奧沙利鉑、5-FU）等方案導致CIT的風險較高。
需注意除化療藥物導致的CIT，分子靶向藥物導致的血小板減少也應被關注，如阿帕替尼、伊馬替尼、舒尼替尼、利妥昔單抗和西妥昔單抗等也會導致一定程度的血小板減少。
二、CIT的發生機制
CIT的發生機制主要包括血小板生成減少、血小板破壞增加以及血小板分布異常。
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血小板生成減少
化療藥物可對血小板生成的各個環節產生影響，包括抑制造血幹細胞和巨核系祖細胞增殖，使巨核細胞產生減少，抑制巨核細胞生成和釋放血小板的功能等，最終導致血小板減少。
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血小板破壞增加
化療藥物可導致血小板抗體生成，致血小板破壞增加，發生藥源性的免疫性血小板減少症。如奧沙利鉑可誘導並維持免疫反應，臨床表現為突發的、孤立的血小板減少，多於奧沙利鉑累積劑量＞850mg/㎡後發生。
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血小板分布異常
化療藥物導致肝竇損傷，肝竇內皮細胞受損並脫落，肝竇阻塞，進而引起門靜脈高壓和脾功能亢進，血小板在脾內滯留及其破壞增加，引起外周血中血小板計數下降。此類情況多表現為血小板計數持續下降，患者可合併脾大和門靜脈高壓等併發症。
三、CIT分級與WHO出血分級
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CIT分級
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WHO出血分級標準
四、CIT的治療
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輸注血小板
輸注血小板為治療重度血小板減少症最快、最有效的治療方法，能夠有效降低大出血的發生風險和死亡率，血小板輸注指徵包括：
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促血小板生長因子的應用
五、CIT的預防
當外周血血小板數量減少時，循環血中TPO增多，促進巨核細胞分化和血小板計數增加。通常在化療1周後血小板計數開始下降，內源性TPO水平緩慢上升，而內源性TPO提升外周血血小板計數需要5～7d，在此之前可能出現血小板計數最低值，並可能導致出血風險和嚴重併發症。
在腫瘤患者接受化療/放療治療2～3d內，血小板計數還沒有開始下降，體內的TPO仍然維持在較低水平，此時TPO受體親和力較強，補充外源性TPO可維持體內較高的TPO水平，有利於促進骨髓多核巨細胞功能的恢復。
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CIT的一級預防（病因預防）
對於足量使用可導致血小板減少的、劑量限制性毒性的化療藥物（如大劑量阿糖胞苷），預期在第1次化療結束後有可能出現3級及以上血小板減少的患者，在血小板減少前應用rhTPO等藥物，可降低血小板計數下降程度，縮短4級血小板減少持續時間。但目前CIT一級預防的適用人群、時機及最佳給藥方式尚未明確。
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CIT的二級預防（臨床前期預防）
針對上一個化療周期發生過3級及以上嚴重血小板減少的患者，為保證後續化療順利進行，可在本周期化療後預防性使用血小板生長因子，以保證化療按時足量進行，避免化療藥物減量或延遲。
（1）適用人群
CIT的二級預防用於上一個化療周期發生過3級及以上血小板減少患者，以及上一個化療周期發生2級血小板減少但同時伴有以下任一項出血高風險因素的患者：既往有出血史，如消化道潰瘍出血、腦出血等，現階段有手術切口未愈、腫瘤性潰瘍等；化療前血小板計數＜75×109/L；接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷以及蒽環類等可能導致嚴重骨髓抑制的藥物治療；腫瘤細胞浸潤骨髓所致的血小板減少；ECOG評分≥2分；既往接受過放療，特別是長骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療；合併使用其他可能導致血小板減少的藥物，如肝素、抗生素等。
（2）二級預防的方法
患者既往化療後發生3/4級血小板減少、本周期化療結束後有血小板計數下降趨勢：a.存在出血高風險因素，推薦化療後6～24h開始預防性應用促血小板生成藥物。b.無出血高風險因素，推薦在血小板計數＜75×109/L時開始使用促血小板生成藥物，至血小板計數≥100×109/L時停藥。可使用rhTPO或rhIL-11，療程均為連續7～10d，在下一個周期化療開始前2d和化療中不得應用rhIL-11。
已知血小板最低值出現時間的患者：可在血小板計數最低值出現的前10～14d皮下注射升血小板藥物，劑量及用法同上。
對於接受吉西他濱聯合鉑類（GP或GC）方案且在上一個療程後出現≥3級血小板計數下降者：可在本療程化療第2、4、6、9天皮下注射rhTPO，300U/(kg d)。
六、特殊類型血小板減少症的治療
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免疫性血小板減少症
治療上以減少血小板破壞和促進血小板生成為主，常規一線治療方案包括糖皮質激素、靜脈注射丙種球蛋白；二線治療方案包括促血小板生成藥物、利妥昔單抗、脾切除術及其他免疫抑制藥物。
一般在停止化療後血小板計數可逐漸恢復，但急性期可能需要輸血。需要注意的是，確診奧沙利鉑相關性免疫性血小板減少症的患者不應繼續使用奧沙利鉑。
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血小板分布異常引起的血小板減少症
該類化療藥物可引起肝竇損傷，導致門靜脈高壓和脾功能亢進。此類血小板計數恢復緩慢，通常在治療停止後2～3年才可能恢復正常。當需要快速恢復血小板時，可以嘗試脾栓塞治療。
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化療聯合放療引起CIT
化療聯合放療可造成血小板數量急劇減少，且血小板開始下降時間較早，下降至最低值的時間較單純化療有所提前，血小板計數下降程度更明顯。對於化療聯合放療引起的血小板減少應予以密切關注，並應儘早使用rhTPO或rhIL-11進行治療，以避免嚴重的CIT發生。
04
使用具有心臟毒性化療藥物的患者
與rhIL-11相比，rhTPO的不良反應更少，且不會誘發心臟問題。因此，對於使用具有心臟毒性化療藥物的患者，特別是合併心血管基礎疾病者，使用rhTPO可能具有更好的安全性。
七、藥物不良反應的處理
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rhIL-11的常見不良反應
輕中度不良反應無需特殊處理，重度不良反應可考慮停藥並行專科對症處理，隨著劑量增加、使用時間和療程的延長，藥物不良反應，尤其是心臟毒性和水腫等發生率有所增加，常見的不良反應包括：
發熱：考慮發熱與rhIL-11相關者可酌情使用解熱鎮痛藥物；
水腫：用藥期間嚴密監測患者體質量和24h出入量，酌情予以利尿劑治療，注意監測電解質；
心血管系統異常：如有心力衰竭、心律失常或者心悸、胸悶等不適症狀，建議停藥，並請相關科室會診。
rhIL-11用藥相關的罕見嚴重不良反應有：猝死（與rhIL-11使用之間的關係目前仍無法確定）、過敏反應（建議停藥並抗過敏治療）、毛細血管滲漏症候群（建議停藥並酌情補充白蛋白和輸注新鮮冷凍血漿）、急性心力衰竭（建議停藥並予強心、利尿、擴血管等治療）等。
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rhTPO的常見不良反應
rhTPO在國內外的臨床研究中均顯示出良好的耐受性。rhTPO常見的不良反應包括：發熱、寒戰、全身不適、乏力、膝關節痛、頭痛、頭暈、血壓升高等。大樣本病例研究結果匯總顯示rhTPO安全性良好，不良反應經治療後可好轉或治癒。
參考文獻：
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