【新聞事件】：今天《Nature Reviews Drug Discovery》發表一篇由阿斯列康、禮來、葛蘭素、和輝瑞聯合發表的一篇文章。他們分析了四個公司在2000-2010年這10年間通過臨床前研究準備進入臨床開發812個藥物的命運，試圖通過計算藥物的理化性質來預測其成功率。到分析時已有605個化合物因為各種原因停止了開發。失敗的第一大原因是GLP毒性，佔40%。第二大原因居然是產品市場前景和公司戰略轉移。最後發現除了cLogP在一期進入二期臨床有微弱預測能力外，其它理化性質無法解釋和預測從GLP毒性到三期臨床每次前進的成功率。
【藥源解析】：新藥研發如同人生充滿變數。正如人們希望能通過生辰八字、手相面相預測人生禍福一樣，很多科學家希望能用簡單的理化性質預測一個化合物的成藥可能。自Lipinski在1997首次提出著名的五規則之後，形形色色為藥物分子算命的先生層出不窮。但由於製藥工業的商業秘密，每個規則只能從公開發表數據或自己公司內部數據總結，所以數據很有限。而這一次四大製藥巨頭決定把各家的候選藥物綜合起來分析，這是第一次這麼多同一時間段候選藥物一起分析。
這個分析最大的意外是候選藥物（即準備開始GLP毒性實驗的化合物）理化性質幾乎和成藥可能無關。常見的指標如分子量、clogP、tPSA、芳香環數目、甚至著名的輝瑞3/75法則都無法解釋或者預測一個化合物在每一個轉換的成功可能（比如GLP毒性失敗和進入一期臨床的化合物，一期失敗和進入二期臨床的化合物理化性質無統計顯著區別）。一個原因可能是現在各種與選擇性、毒性相關的測試很多，如CEREP panel、CYP、hERG、各種臨床前安全性、毒性實驗已經把性質不好的化合物淘汰。即使理化性質和成藥性有關也被這個更有效的過程給掩蓋了。只有一期臨床失敗化合物比進入二期臨床的clogP略高，但clogP算法不同差別很大，不知如果用其它算法這個結果是否還成立（他們用的是ChemAxon9.5）。另一個原因是如果毒性來自藥物機理本身（即mechanism-based toxicity）那麼分子無論美醜都無法解決毒性問題。
另一個令我驚訝的結果是這10年有多少藥物因為市場前景的變化和公司戰略轉移而被終止開發，高達20%的藥物因為這個原因犧牲，而且在各個階段終止項目中這個比例基本一致（即臨床前、一期、二期都有20%藥物因為這個原因被終止）。2000-2010這10年是藥監、支付政策變化最為劇烈的10年。審批支付標準從改變血液指標向outcome改善轉移，對照從安慰劑逐漸改為標準療法，Me-too產品受到嚴重擠壓。製藥工業因此被迫從傳統的重磅藥物模式轉向比較容易滿足這些要求的專科病甚至罕見病轉移。這個過程中很多按90年代思路立項的產品已經無法在21世紀的市場生存，因而夭折。對藥物療效和安全性要求的提高也迫使廠家集中精力做自己擅長的領域，原來那種每個藥廠都涉足每個疾病領域的模式已經不存在，這自然會導致項目無疾而終。這10年也是製藥工業合併最為活躍的時期，普強、惠氏、先靈等大集團在這段時間消失。而合併的直接後果就是砍掉重複或與新戰略方向不符的項目。
這個分析罕見地綜合了四大藥廠的高質量化合物，所以結論應該比以前單個藥廠盲人摸象式的分析更可靠。理化性質和化合物成功率的分離顛覆了過去15年藥物化學對理化性質重要性的看法。正如上面講的，現在的藥物優化過程非常複雜，多數性質不佳的化合物堅持不到GLP毒性實驗階段。設計理化性質優異的化合物可能提高發現GLP毒性實驗水平化合物的效率，但如果一個化合物通過了到達這個階段的所有測試，我們已經無法通過看手相預測它以後的成功率。（生物谷Bioon.com）