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「2017年7月，作為復旦大學校內的獨立二級研究機構，復旦大學人類表型組研究院批覆成立。經過兩年多的努力，復旦大學人類表型組研究院已初步建成國際上首個跨尺度、多維度的人類表型組精密測量平臺：包括分子表型蛋白質組平臺、分子表型代謝組平臺、人體功能表型測量平臺等。且建有國際領先的組學質量控制參比實驗室，可以為人類表型組學研究提供強有力的平臺支撐。」
復旦青年記者 鍾佳琳 主筆
復旦青年記者 潘玥 報導
復旦青年記者 張飛宇 編輯
一段頭髮、一顆指甲蓋、一串腳印、甚至是濾紙上微量的齦溝液，這些性狀都可以成為人類生命健康密碼。人體特徵即是表型，是由基因和環境的相互作用決定的。人類全部特徵的集合就是表型組。
2001年，「人類基因組計劃」完成之後，國際科學界發現要完全破解人類生命健康密碼，還需要對人類表型組做全面的了解，精確測量、精密解析「基因-環境-表型」之間的多層次關聯及整體性關係。人類表型組被科學家認為將在醫療健康領域將發揮「點石成金」的作用。「如果把從微觀到宏觀各個維度的表型之間的關係都能研究透徹，或許人類健康之謎屆時就能被徹底解決」，復旦大學人類表型組研究院副院長昌軍表示。
人群隊列結合代謝組學技術：2018年初，復旦大學人類表型組研究院陳興棟青年研究員團隊與校附屬華山醫院神經內科丁玎研究員團隊合作，基於「上海老年研究」隊列，展開了老年人群痴呆風險預測的代謝複合表型研究。
隨著社會老齡化程度的不斷加劇，痴呆及其他相關認知障礙的防控已成為全球公共衛生面臨的巨大挑戰。我國作為世界上老年人口最多的國家，現有痴呆患者1100多萬，佔全球痴呆患者總數的1/4。發現存在早期病理改變但尚無症狀的臨床前患者，是尋找痴呆有效治療方式的關鍵。因此，研發精準、快捷、並易於在社區老年人群中廣泛篩查的痴呆早期表型標誌物是降低我國痴呆負擔的重要手段。
目前，可用於痴呆早期診斷的生物標誌物較為有限。臨床上，檢測人員需要通過腰椎穿刺抽取受試者腦脊液，檢測其中Aβ、tau等蛋白水平變化，再結合神經影像技術等手段對痴呆進行診斷。但腰椎穿刺是有創檢查，神經影像價格又較高，一般老年人對這類檢查接受度不高，且這些技術也不適宜在人群中大範圍開展痴呆的高危人群篩檢。鑑於此，陳興棟青年研究員團隊轉換了方向。「既往研究發現，痴呆患者早期即會發生腦部代謝異常及血腦屏障破壞。那麼，循環系統的代謝物變化是否與痴呆的發生相關？」。得到靈感後，他們遂與丁玎研究員團隊展開合作。
復旦大學附屬華山醫院為國家老年疾病臨床研究中心掛靠單位，於2009年建立了3800名社區老年人群的「上海老年研究」隊列，並建成了相關臨床資料庫和生物樣本庫。隊列即一組人群。隊列研究就是對一群人在不同的時間段進行重複的觀測，研究各種環境暴露、生活方式跟疾病的關係。「上海老年研究」隊列為應用前瞻性設計，即在研究開始時，選擇的人群中並未發生該疾病。陳興棟博士介紹說：「入組時這批志願者都是正常人群，我們進行了基線調查和生物樣本收集。5年後，隨訪調查是否有認知功能下降。基於前瞻性的設計，我們可以評估他們基線血清代謝物與痴呆發生風險的關聯性，以期尋找潛在的痴呆代謝標誌物。」
人類表型組研究院分子表型代謝組平臺唐惠儒教授團隊也參與了這項研究，指導科研人員選用不同的平臺和檢測技術來對代謝物進行更加精細的檢測。
目前，復旦大學人類表型組研究院目前已建成世界首個跨尺度、多維度的人類表型組精密測量平臺。其中國際領先的分子表型代謝組平臺，可以對兩千多種代謝小分子進行定量檢測，發現可用於疾病篩查的小分子生物標誌物。
復旦大學人類表型組研究院的分子表型代謝組平臺覆蓋度大、重複性好。「覆蓋度大就是用同樣的樣本量可以檢測出更多的代謝物，重複性高就是同一樣本經過多次檢測，出來的結果一樣。研究院的老師幫助我們在保證質量的前提下，用儘量少的樣本來達到檢測的目標。」
2020年4月8日，該研究成果發表在痴呆研究領域國際著名學術期刊《阿爾茨海默病與痴呆》上，研究結果發現利用代謝組學技術有望發現痴呆的血液早期診斷表型標誌物。文章共同通訊作者陳興棟博士表示 「該研究給這個領域的研究提供了新的思路」，後續還將在功能機制等方面進行深入研究。
從人群隊列到表型組：陳興棟青年研究員團隊與華山醫院神經內科一直都有緊密的合作。「華山醫院神經內科董強教授、崔梅副教授作為合作者也深度參與了』泰州隊列』的一個子隊列——泰州腦影像隊列的建設與研究過程。近年來，我們共同合作開展了認知衰老、腦動脈硬化等疾病的系列研究。」陳興棟博士提到的泰州腦影像隊列是泰州隊列的一個擁有1000人左右的多表型子隊列，專注於腦部疾病與認知障礙領域研究。整個20萬人群規模的 「泰州隊列」也包含了多個這樣的子隊列，是國內具有代表性的一個大型前瞻性人群隊列。
陳博士介紹：「大型前瞻性人群隊列是針對數十萬以上人群，數十年持續對人群健康狀況（尤其是慢性病）進行追蹤研究的科學方法，是目前國際公認研究慢性病病因的首選設計之一，也是生命組學樣本和暴露數據的重要來源。慢性病的發病機制複雜，由環境因素、生活方式和遺傳變異等的綜合作用所致。利用大規模隊列人群的生物學樣本和流行病學數據，有可能闡明疾病的發病機制，實現』精準醫療』。」
基於這樣的科學理念，早在2007年，金力院士與校公共衛生學院俞順章教授就在江蘇泰州啟動了「泰州隊列」項目。該項目是以泰州市全市居民（500餘萬人）為框架人群建設的大型自然人群隊列及生物資源庫。據悉，泰州隊列是我國完全獨立擁有智慧財產權、人類遺傳資源使用權，不依賴於國外技術力量的大型中國人群研究隊列，並具備了「人類遺傳資源採集、收集、買賣、出口、出境審批」資質。在設計上，泰州隊列由流行病學、遺傳學、臨床醫學、生物統計學、管理學等多領域交叉的科學家參與，兼顧流行病學基本要素，更突出了生命組學的需求，注重各種臨床表型的前移，豐富了大型隊列研究的內涵。在地點選擇上，泰州隊列一方面反映了中國人群代表性遺傳結構的特徵，另一方面也反映了我國經濟轉型期環境與社會的特點。此外，為了更好的推進隊列建設、提高隊列質量，並承載隊列資源，在隊列建設伊始復旦大學與泰州市政府中國醫藥城共同籌建了復旦大學泰州健康科學研究院。研究院主要定位於大型前瞻性人群隊列建設，同時致力於打造醫學研究的公益性平臺。
復旦青年記者了解到，泰州隊列建設的目標及定位主要包括：（1）探索中國經濟轉型期重大慢性疾病流行病學隊列研究需要解決的關鍵共性問題；（2）闡明若干環境和遺傳因素與重大慢性疾病發生、發展、治療和轉歸的關係；（3）為制定慢性病預防和控制對策，開發新的治療和幹預手段提供科學證據。泰州隊列建設主要分為基線調查，隨訪調查和日常管理。經過13年多的建設和運維，泰州隊列提升了大型隊列標準化、規範化和系統化水平，加強了隊列的科學管理、質量控制和資源共享，並完善了與其他已有隊列間的聯合運行機制，形成了系列技術規程和操作指南。隊列也建立了實時、高效的隨訪系統，以期採集隊列人群多時點的生物樣本和健康數據，分析和評估居民期望壽命、生命周期健康狀況、過早死亡率等指標，為實施慢性病綜合防控戰略提供支撐。泰州隊列隨訪工作由隊列人群常規監測隨訪和隨訪調查組成，實時發現常見慢性病的發病和死亡。截至目前，已形成了約20萬人的社區健康人群隊列，擁有150萬份的生物樣本及數據信息，是目前國內最大的自然人群隊列之一。隊列支撐了30餘項973、863、重大專項項目的實施，發現了預測冠心病、腫瘤、腦卒中、糖尿病、呼吸系統疾病等發生的生物標誌物，在Cell、Nat Genet等國際期刊上發表SCI論文近百篇，為我國各種重大慢病的防治提供了有益線索。
2017年，《「十三五」國家重點研發計劃精準醫學研究專項》把「建立百萬健康人群和重點疾病人群的前瞻隊列，建立多層次精準醫療知識庫體系和國家生物醫學大數據共享平臺」列入重點任務之中。「十三五」之後，華東、華南、西北、東北、華中、京津冀地區都布局了人群隊列。泰州隊列作為重要的組成部分被納入到華東隊列之中。目前，人群隊列正朝著人類表型組發展。這類組學的研究將對疾病機制、發病原因、生物標誌物、藥物研發有很好的支撐作用。
2017年7月，作為復旦大學校內的獨立二級研究機構，復旦大學人類表型組研究院批覆成立。經過兩年多的努力，復旦大學人類表型組研究院已初步建成國際上首個跨尺度、多維度的人類表型組精密測量平臺：包括分子表型蛋白質組平臺、分子表型代謝組平臺、人體功能表型測量平臺等。且建有國際領先的組學質量控制參比實驗室，可以為人類表型組學研究提供強有力的平臺支撐。
同時，研究院已開展多項大型人群隊列研究（自然人群，心梗、癲癇、衰老等特定人群），細緻描繪代表人群的全表型譜，系統解析表型組與基因組的關聯，發現人類健康和疾病等表型特徵形成的內在規律和生物標誌物。
此外，研究院牽頭承擔了上海市首批市級科技重大專項「國際人類表型組計劃（一期）」，這是「張江復旦國際創新中心」頂層設計部署「一計劃兩中心」的核心建設內容。
國際人類表型組計劃：2016年4月，在國務院批准的《上海系統推進全面創新改革試驗加快建設具有全球影響力的科技創新中心方案》中，「國際人類表型組」被列入需布局的重大科學基礎工程。
2018年3月25日，上海市市級科技重大專項「國際人類表型組計劃（一期）」在復旦大學正式啟動。該計劃立志於破解人體除基因外另一半生命『密碼』——表型，制定人類表型組研究通用標準，繪製首張「中國自然人群全表型組參比圖譜」。
根據「大科學計劃」的設計規劃，研究人員希望在全國精確測量1萬個個體，每個人測5萬個指標；在全球五大洲代表性人群中進行測量，每個洲選取1萬樣本，每個人測10萬個指標。為了達成這個總體目標，研究人員計劃將在上海精確測量1000個體，每個人測量2萬個指標。
經過一年多的建設，去年8月，該項目通過了中期驗收，由復旦大學牽頭5家單位共同組建的新型研發機構——上海國際人類表型組研究院也正式獲批成立。這將標誌著國際上首個跨尺度、多維度的人類表型組精密測量平臺初步建成，整合國內外力量、推進人類表型組研究的戰略性機構初步建立。
上海國際人類表型組研究院的關鍵詞為「創新」。作為「科改25條」即上海去年發布的《關於進一步深化科技體制機制改革增強科技創新中心策源能力的意見》重點支持的新型研發機構，研究院將在體制機制上進行探索，用更加靈活的用人機制招募高水平國際化人才。
據悉，現在研究院內有一位有創立過三個公司的 「連環創業者」，還有從世界 500 強企業自願降薪而來的管理骨幹。「我們作為新型研發機構，不以論文論英雄，更關注他們在某一方面的『獨門絕學』，最終按照高校特聘教授的待遇，成功把這一人才引進到研究院。」
同時，研究院也定位於做「從 1 到 3」的創新：「做那些剛從實驗室裡出來，連早期風險投資都看不懂、不願意投的技術轉化。」
目前，針對第一個目標「在上海精確測量1000個體，每個人測量2萬個指標」的測量工作已啟動。研究院已面向常住上海、年齡在20到60歲之間、無重大疾病的健康人群發起志願者招募工作。
報名的志願者將會在復旦大學附屬中山醫院進行初步的健康篩查，符合標準的志願者將在位於張江的復旦大學表型組研究院三樓的人類表型組精密平臺進行兩天一夜的全景表型測量。除了測量工作外，志願者的正常的學習和工作將不會受限，也可與外界聯繫。
在這裡，志願者們將被提供比市面上最豪華體檢套餐的檢測項目豐富十倍的「超級體檢」項目。除了常規體檢的抽血、全身核磁共振、體液檢測以外，還包括心理量表、步態檢測、運動能力測評、腦電波檢測、運動代謝觀察等。睡眠時，志願者也要躺在探測應力和電磁信號的床墊上，以便測量睡眠中的各項表型記錄。人體成像與測量、睡眠與生物電、人體能量代謝艙、皮膚表型測量、感官評價等十餘個測量實驗室將逐一檢測志願者們分子蛋白質組、分子代謝組、細胞、語音、膚紋、肌骨系統等表型數據。
在完成這個規模為一千人的健康人群表型組隊列測量後，科研人員的下一步測量計劃將針對某些特定疾病的表型組研究隊列，人群規模也將擴大至一萬名。研究院也會基於一期的經驗，在數據、倫理、質量控制等各個方面率先開放和制定標準，並以此為基礎面向全球開展表型組研究國際合作。這將改善由於成本較高、採樣要求嚴格、標準尚未統一等原因導致人類表型組學研究目前各自為營、逐步積累的局面。
因針對青壯年人群進行動態跟隨隨訪，該項目也將彌補目前國內乃至全世界隊列研究人群年齡偏大、無法體現年輕時期的表型組學特徵與個體健康狀況、遠期疾病的關係的缺陷。這將為癌症、心腦血管疾病、糖尿病等慢性疾病發病的生命早期機體狀態和預警標誌的相關研究提供研究線索。科研人員也將以此為基礎進一步探討相關的治療、幹預、監控的措施，將精準醫學推向更高的維度，制定屬於中國人群的健康表型標準。
圖片來源於網絡
微信編輯丨劉心玥
責編丨王英豪
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