光明日報頭條:人工合成酵母染色體 打破生命與非生命界限

2021-01-11 天津大學新聞網

《光明日報》( 2018年08月30日 13版)

本報記者 陳建強 劉茜 本報通訊員 趙習鈞

天津大學元英進教授(前排中)及其科研團隊。光明圖片

天津大學化工學院副教授謝澤雄在做相關實驗。光明圖片

《科學》封面文章 光明圖片

【科學向未來】

編者按

上期科學周刊刊登了中國科學院生物物理研究所姜韶東博士的文章《合成生物學與生物謎題的追尋》,探討合成生物學的發展和倫理,引發社會關注。本期周刊聚焦天津大學元英進教授團隊牽頭負責的「酵母長染色體的精準定製合成」項目和最新研究成果,進一步解讀合成生物學究竟是一門怎樣的學科,人工合成酵母染色體有何科學價值。

「人工合成酵母染色體」,這一合成生物學領域的「關鍵詞」隨著中國學者高水平科研成果的問世,逐漸進入公眾視野。2017年3月,天津大學、清華大學、華大基因的中國科學家在真核生物基因組設計與化學合成方面取得重大突破,完成了4條真核生物釀酒酵母染色體的從頭設計與化學合成,研究成果形成的4篇論文以封面的形式在國際頂級學術期刊《科學》上發表。

2018年3月,天津大學合成生物學元英進教授牽頭負責的「酵母長染色體的精準定製合成」研究成果入選2017年度中國科學十大進展。5月,元英進團隊在《自然·通訊》雜誌同期發表三篇研究長文,宣布開發出新型的基因組重排技術。

化學再造遺傳信息:幫助人類更深刻理解基礎生物學

DNA重組技術取得突破,分子生物學異軍崛起,基因工程產業迅速發展……一系列生物技術成果的取得使合成生命的原材料核苷酸得以快速生產製備,也使「合成生物學」得以站在「巨人的肩膀」上快速成長。即便如此,從小分子核苷酸到活體真核染色體的定製精準合成依舊困難重重,元英進團隊為此付出了10年努力。

整個染色體合成過程按照「設計-合成-檢驗」三個環節循環進行。首先通過計算機輔助設計出待合成的酵母染色體的基因序列,然後將合成好的DNA片段逐輪導入酵母內,來組裝和替換天然的野生型染色體,最終再對已經替換好染色體的合成酵母細胞進行生長的檢驗和確認。

「最大的挑戰並不是實驗操作的複雜性,而是由於生物體本身的複雜性和我們對基因組認知的局限性而導致合成型基因組引起細胞生長缺陷。」研究團隊在合成染色體的過程中發現合成後的酵母出現眾多的生長缺陷,這讓天津大學化工學院合成生物學副教授吳毅陷入焦慮。通過深入研究,他們從大量的候選菌株基因型的表徵中發現缺陷基因靶點,開發出一種利用混菌策略和PCR標籤高效定位生長缺陷靶點的方法。這也為國際項目團隊完成合成工作提供了技術支撐,提高了合成效率。

元英進帶領的天津大學團隊完成了釀酒酵母16條中的染色體5號、10號(synV、synX)兩條染色體的化學合成,並開發了高效的染色體缺陷靶點定位技術和染色體點突變修復技術。戴俊彪研究員帶領清華大學團隊完成了當前已合成染色體中最長的12號染色體(synXII)的全合成;深圳華大基因研究院團隊聯合英國愛丁堡大學團隊完成了2號染色體(synII)的合成及深度基因型-表型關聯分析。

「突破合成型基因組導致細胞失活的難題,設計構建染色體成環疾病模型,開發長染色體分級組裝策略,證明人工設計合成的基因組具有可增加、可刪減的靈活性。」5號酵母染色體合成論文作者、天津大學化工學院副教授謝澤雄向記者介紹了他的科研成果,其中的一些已經走向應用。

「化學合成酵母一方面可以幫助人類更深刻地理解一些基礎生物學的問題;另一方面可以通過基因組重排系統,實現快速進化,得到在醫藥、能源、環境、農業、工業等領域有重要應用潛力的菌株。」元英進表示。

基因組重排:人工合成染色體走向應用

「人工合成酵母染色體有什麼用?」這是元英進經常被問及的問題。

雖然合成酵母具有廣闊的發展前景和科研價值,但作為基礎研究,想要在應用領域出成果,著實不易。但元英進團隊給出了合成酵母「應用研究」的一條新路。

2018年5月,天津大學合成生物學研究團隊在《自然·通訊》雜誌同期發表3篇研究長文,介紹了精確控制基因組重排技術等一系列研究成果。

這是繼人工合成酵母染色體打破非生命物質和生命物質界限後,中國科學家在「設計生命、再造生命、重塑生命」進程中的又一重大技術進展,開啟了合成生物學研究中基因組重排這一全新的研究領域。

在合成酵母染色體的基礎上,科研人員研究出能夠精準控制基因重排的方法,使作為研究對象的微生物——酵母菌,在有限時間內產生幾何級增長的基因組變異,驅動其快速進化。

研究人員還通過酵母交配的方式,將合成型酵母與野生型酵母相結合,用基因組重排系統實現跨物種酵母的基因組重排。目前,精確控制基因組重排技術已經可以脫離細胞,在體外實現,這一方法將大大提高構建基因結構變異文庫的效率。

他們團隊還開創多種方法使變異後的酵母菌株具備穩定的生物活性,並作為細胞工廠來高效率產出β-胡蘿蔔素,合成酵母的β-胡蘿蔔素產量比從前提升了38.8倍。

「多種基因組重排技術可以大幅加速生產菌株的快速進化,解析基因組結構變異與功能發現之間的關係,提升能源醫藥化學品的生產合成,對於工業菌株進化和功能知識發現具有重要意義。」吳毅說。

在合成酵母染色體的基礎上,天津大學的科研人員已經成功構建了一系列產物的生物合成路徑,有效合成了天然產品、化學品、醫藥以及燃料等。比如,高產番茄紅素和丹參素的酵母菌株都已經研製成功。

「從生產過程來說,過去需要種植植物以萃取含量很低的有效成分,例如青蒿素,現在人工合成酵母就可以生成,可減少對環境的破壞。」元英進說。

合成生物學:打造「像電路一樣運行」的人造生物系統

「合成生物學是利用天然或人工生物學元器件對生物體進行有目標的設計、改造乃至重新合成,從而獲得重構或非天然的新生命系統。」元英進給出了合成生物學的定義,「合成生物學包括新型人工生物元器件設計構建、人工基因組設計構建、人工單細胞和多細胞系統構建及其在工業、農業、醫學等領域規模化應用。」

簡言之,合成生物學的目標就是以科學方法「設計生命、再造生命、重塑生命。」

合成生物學是生物科學在二十一世紀剛剛出現的一個分支學科。傳統生物學是通過解剖生命體以研究其內在構造,合成生物學是從最基本的要素開始一步步建立零部件,設計再造出新的生命。

合成生物學與人們熟知的「克隆技術」這類基因工程也不相同。基因工程是把一個物種的基因延續、改變並轉移至另一物種,而合成生物學是要建立人工生物系統,「讓它們像電路一樣運行」。

重塑生命,這正是合成生物學這一新興科學的核心思想。它致力於從零開始建立生物基因組,從而分解、改變並擴展自然界在40億年前建立的基因密碼。

自40多億年前生命體系誕生以來,自然遺傳規律是生命代代相傳生生不息的基本規律。生命遺傳物質基因組也只能通過自然複製得以延續。

隨著DNA重組技術等分子生物學研究的突破,科學家們開始嘗試打開「人造生命」的大門。

2000年,美國科學家率先在大腸桿菌中利用基因元件構建「邏輯線路」成功,標誌著合成生物學的起步。

2003年,美國克雷格·文特爾研究團隊用人工合成的方法,成功組裝出了包含5386個鹼基的fX174噬菌體基因組,實現病毒人工基因組的化學合成;到2010年,他們終於構建出一個僅由合成染色體控制的新的蕈狀支原體細胞——「辛西婭」。

這一原核細胞具有生命活性,遺傳信息全部由人工合成,打破了生命自然遺傳規律,證明了人工合成生命的可行性,成為合成生物學發展史上的一個裡程碑。

「辛西婭」是原核生物中最為簡單的支原體,遺傳信息相對於真核生物細胞來說十分簡單。生物學劃分生物種類最大的界別依據並不是植物和動物,也不是多細胞和單細胞生物,而是原核生物和真核生物。

顧名思義,真核和原核的最大區別就是是否有成型的細胞核。像生活中無處不在的細菌就屬於原核生物,它們的遺傳物質漂浮在細胞內。真菌、動植物等真核生物擁有完整的細胞核,核內有染色體,染色體上有著生命遺傳信息的集大成者——DNA。

真核細胞的DNA豐富龐雜,通常會包含數億甚至數十億鹼基對信息,合成一個真核生物染色體是一項非常艱巨的任務。

在合成「辛西婭」這一原核生命之後,科學家們將目光轉向了生物學研究中的模式真核單細胞生物——釀酒酵母。

在日常生活中,酵母離我們並不遠,做饅頭、做麵包、釀酒都會用到。酵母還能用於生產抗體、蛋白藥物、小分子藥物以及生物燃油。

「我們設計酵母時有幾個原則:讓基因組具有更好的穩定性、更好的操作柔性和可變性。酵母有三分之一的基因和人類基因有同源性,酵母體系一旦再造,對整個人類疾病的研究也是一個利好消息。」吳毅說。

「『辛西婭』只有一條環形的染色體,而酵母有16條線性染色體。酵母屬於真核生物中的模式生物,本身有很高的理論研究價值和廣泛的工業應用。一旦攻克了酵母基因組的合成,就可以進行其他超大基因組的合成。」元英進說,若想要實現真正意義上的「人造生命」,真核生物的染色體合成是必須要跨越的一步。

為推進真核酵母染色體的人工合成研究,「人工合成酵母基因組計劃(Sc2.0)」應運而生,該項目由美國科學院院士傑夫·伯克發起,有美國、中國、英國、法國、澳大利亞、新加坡等多國研究機構參與並分工協作,致力於設計和化學再造完整的釀酒酵母基因組。

在國際合作組的通力協作下取得了突破性進展:繼2014年美國科學家人工合成酵母3號染色體後,5條酵母人工染色體合成也被攻克,中國科學家完成了其中的4條。該重量級成果於2017年3月10日發表在權威學術期刊《科學》上。

中國科學家在合成生物學這個交叉學科領域後來居上,正在由「跟跑」「並跑」轉向「領跑」。

元英進是Sc2.0計劃的國際化推動者及中國最早參與者,領隊攻克2條酵母染色體人工合成,他的團隊以第一作者和通訊作者身份在《科學》上發表了兩篇文章。

「釀酒酵母基因組合成國際計劃將人工合成生命的研究,由病毒和原核生物拓展提升到了真核生物,使得基因組人工設計和合成的尺度大大提升。」元英進說。

《光明日報》:http://epaper.gmw.cn/gmrb/html/2018-08/30/nw.D110000gmrb_20180830_1-13.htm?from=singlemessage&isappinstalled=0

(編輯 趙習鈞)

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