1962年
1月11日至2月7日，主持召開中共擴大的中央工作會議（又稱「七千人大會」），作關於民主集中制問題的重要講話。
7月至9月，在北戴河、北京先後召開中共中央工作會議和八屆十中全會，批判所謂「黑暗風」、「單幹風」、「翻案風」，作關於階級、形勢、矛盾和黨內團結問題的講話，進一步發展了關於階級鬥爭是社會主義社會的主要矛盾的錯誤論點。
1963年
2月11日至28日，召開中共中央工作會議，會議確定在農村普遍進行「四清」運動和城市開展「五反」運動。
3月5日，在《人民日報》發表題詞「向雷鋒同志學習」。
5月，在杭州主持制定《中共中央關於目前農村工作若干問題的決定（草案）》（簡稱「前十條」），作為指導農村「四清」的綱領性文件。
12月16日，聽取聶榮臻關於科學技術十年規劃的匯報，指出：不搞科學技術，生產力無法提高。
12月，作出關於文藝工作的第一個批示。
1964年
2月13日，召集教育工作座談會，提出改革教育體制的設想。
5月，在聽取關於第三個五年計劃的匯報時，提出兩個拳頭（農業、國防）一個屁股（基礎工業）的思想；還提出把全國劃分為一、二、三線的戰略布局。
6月15日和16日，觀看北京、濟南部隊軍事訓練匯報表演。
6月16日，在北京十三陵召開的小型會議上，作關於培養無產階級革命事業接班人的講話。
6月，再次對文藝工作作批示，文藝界進而擴大到意識形態其他領域，錯誤地開展了過火的政治批判。
10月16日，我國第一顆原子彈爆炸成功。
12月15日至28日，主持召開中央工作會議，討論制定《農村社會主義教育運動中目前提出的一些問題》（簡稱「二十三條」），部分地糾正「四清」運動中「左」的做法，但錯誤地提出「運動的重點是整黨內那些走資本主義道路的當權派」。
1965年
5月22日至29日，重上井岡山。
7月27日，會見從海外歸來的原國民黨政府代總統李宗仁和夫人。
11月初，批准發表《評新編歷史劇〈海瑞罷官〉》一文，揭開「文化大革命」的序幕。
1966年
3月12日，致信劉少奇，提出「備戰備荒為人民」。
3月底，錯誤地指責由彭真主持制定的文化革命五人小組《關於當前學術討論的匯報提綱》。
5月7日，作出「五·七指示」，提出人民解放軍「應該是一個大學校」，各行各業要以本業為主，「兼學別樣」，「教育要革命」等。
5月16日，中共中央政治局擴大會議通過毛澤東主持制定的《中國共產黨中央委員會通知》，對當時黨和國家政治形勢作了嚴重錯誤的估計。
8月1日至12日，主持召開中共八屆十一中全會，通過《關於無產階級文化大革命的決定》。會議期間，印發了毛澤東5日寫的《炮打司令部--我的一張大字報》，不點名地批評了劉少奇、鄧小平。5月的中央政治局擴大會議和這次會議的召開，是「文化大革命」全面發動的標誌。
8月18日至11月26日，在北京先後八次接見來自全國各地的院校師生和紅衛兵。
1967年
1月，對上海「一月革命」表示支持。此後奪權之風遍及全國。
1月23日，批示《發出中國人民解放軍堅決支持革命左派群眾的決定》。
2月11日和16日，譚震林、陳毅、葉劍英、李富春、李先念、徐向前、聶榮臻等不滿林彪、江青一夥的倒行逆施，對「文化大革命」的錯誤做法提出了強烈的批評，是為「大鬧懷仁堂」。毛澤東在聽取了中央文革小組的匯報後，表示很不滿意。
6月17日，我國第一顆氫彈爆炸成功。
7月至9月，視察華北、中南和華東地區，號召「實現革命的大聯合」，指出「正確地對待幹部」。
8月底，批准對中央文革小組成員王力、關鋒實行隔離審查。1968年1月，又對戚本禹實行隔離審查。
1968年
1月16日，對江青等人送來的所謂「伍豪等脫離共產黨啟事」等材料作出重要批示：「此事早已弄清，是國民黨造謠污衊」，使他們誣陷周恩來的圖謀未能得逞。
10月13日至31日，主持召開中共八屆十二中全會，在極不正常的情況下，通過誣陷劉少奇並開除他的黨籍的錯誤決定。
12月22日，「知識青年到農村去，接受貧下中農的再教育，很有必要」的指示，在《人民日報》發表，知識青年上山下鄉的熱潮由此開始。