繼吉利德後，另一家生物製藥公司Regeneron（下稱「再生元」）也開啟了「老藥新用」的新冠肺炎臨床試驗。
這次啟用的「老藥」Kevzara，是由再生元和法國製藥巨頭賽諾菲聯合開發的抗炎藥。與尚未上市的瑞德西韋不同，Kevzara已於2017年獲美國食藥監局（FDA）批准上市，用於治療類風溼性關節炎。
Kevzara注射液，商品名sarilumab
這不是再生元和吉利德的第一次同臺競技。此前伊波拉病毒爆發時，雙方已經有過一次交手。結果是，再生元開發的藥物Regn-EB3療效吊打吉利德的瑞德西韋。
除此之外，再生元研究團隊宣布已通過自有Veloclmmune小鼠平臺，獲得了上百種全人源化病毒中和抗體，並從新冠肺炎患者體內分離出候選抗體。
接下來，再生元將從這些候選抗體中，基於它們與新冠病毒刺突蛋白的結合能力等特性篩選出最有效的兩種抗體構成「雞尾酒療法」，並投入疫苗研發。
消息公布後，美國投資研究機構Zacks將再生元股票納入它的第一排名（Zacks Rank #1），即評級為強力買入。Zacks預計，再生元當前和下個季度預期收益增長率分別為41.4%和21.3%。
這家在國內鮮為人知的生物製藥公司是從一張餐巾紙開始的，成立僅僅3年就上了市；在之後20年間卻一直只聞科研、沒有落地，資金鍊幾度在斷裂的邊緣，但又能被賽諾菲、拜耳等巨頭看中並選為合作對象。
實際上，由於醫藥行業的特性，跟再生元一樣經歷錢荒、研發折戟、戰略調整的公司，無論在國內還是國外，還有很多。
但能堅持20年研發、還能逆勢下完成超車的，實在太罕見。
但如今，已經32歲「高齡」的再生元，市值已經超過500億，手握最牛眼藥Eylea（一年能賣50多億美元），還有30多款藥已經上市或正在臨床試驗。依靠技術平臺的授權，再生元一年也還能賺上幾個億美元。
生物製藥界神話
雖然再生元在國內名氣並不大，但這家市值超過500億美元的生物製藥公司，曾經被《福布斯》譽為業內的一個神話。
神就神在，在高成本、高風險、長周期的生物醫藥行業中，再生元研發的效率和成本令各大巨頭都失色不少。
Regeneron的CSO George Yancopoulos（左）&CEO Leonard Schleifer（右）
根據《福布斯》的報告，對研發實力較強的公司來講，每款藥物的平均研發成本為43億美元，巨頭如賽諾菲則花費更多，高達100億美元。
相比之下，再生元能將這一數字壓縮到7.36億美元。
結果是，在去年全年營收78.53億美元的情況下，再生元的淨利潤達到了21.16億美元，淨利潤率29.95%，高於默沙東、艾伯維、吉列德等體量更大的企業。
再生元的王牌在於技術。尤其是Veloclmmune這一全人源化抗體轉基因小鼠平臺。
如果我們稍加留心，不難發現最近國內外批准的腫瘤新藥往往叫做「xx單抗」。
抗原入侵後，人體內會產生不同的抗體與之鬥爭，但這種抗體往往是不能預估的。而單抗全稱單克隆抗體，由單一免疫B細胞克隆產生，僅針對某一特定抗原表位，能夠通過生物方法製備我們所需要的精準武器。
與化學藥物相比，單抗是在確定病變細胞的特異性後進行研發，就像精確制導一樣，對疾病更有的放矢。比如我們常常聽到的PD-1，在治療淋巴瘤、肝癌、胃癌、宮頸癌等方面就有非常突出的療效。
再生元正在啟動新冠肺炎臨床試驗的Kevzara也是一種單抗藥物。它瞄準的靶點是IL-6，是人體細胞受到刺激後分泌的、將導致我們產生一系列發炎反應的蛋白質。
根據中國科學技術大學研究發現，在新冠肺炎危重症患者中，在病毒刺激下高度活躍的IL-6是導致其急性呼吸窘迫症候群這一炎症免疫反應的關鍵元兇。
這也意味著，如果能夠阻止IL-6的過度活躍，患者發熱、呼吸困難的臨床症狀將有所緩解。這也正是Kevzara的作用機制。
也正因如此，單抗現在已經成為生物藥領域中的新星。
隨著單克隆抗體藥物從鼠源單抗發展到全人源化階段，可以產生天然性更好、類型更豐富抗體的轉基因小鼠技術發揮了重大作用。
截至去年11月，FDA累計批准了30款全人源抗體藥物，其中有21款來自轉基因小鼠技術。
簡單來講，轉基因小鼠技術是用人類基因替代老鼠體內關鍵的抗體生成基因，而後由小鼠接觸抗原，免疫並形成抗體——這種抗體正是我們針對某一疾病想要的。
轉基鼠
轉基因小鼠製備過程圖示
小鼠體內的抗體再經過基因處理，即可獲得100%的人體抗體作為候選抗體，進一步研發即可獲得全人源抗體藥物，攻克目標疾病。
再生元的Veloclmmune小鼠就是用人抗體重鏈可變區和輕鏈可變區基因，分別原位替換小鼠抗體基因的可變區片段。也就是說，Veloclmmune小鼠的重要基因，已經全部被人類的替代。
說起來容易，但實際上胺基酸序列的替換操作十分費力。而Veloclmmune可以一次性將600萬個人類DNA植入實驗小鼠基因組內，從而大幅縮短研發周期，且如前文所述，可以一次性獲得大量候選抗體。
賽諾菲、拜耳等巨頭因此對再生元青睞有加，主動找來成為其抗體產品的研發和推廣合作方。另外一些藥企則成為了該公司的「客戶」，向其支付使用Veloclmmune的授權費。
總部位於東京的藥企Astellas正是其中之一。再生元授權Astellas使用Veloclmmune開發藥物的許可協議將持續到2023年，總價超過2.9億美元。
據悉，除了2.9億美元的固定授權費用外，Astellas還將按照產品銷售額付給Regeneron「提成」。
這個平臺也成就了再生元自身的藥品研發。其已經上市銷售的拳頭產品眼科藥品Eylea、特應性皮炎/哮喘靶向藥Dupixent及降血脂藥物Praluent等均為其營收做了很大貢獻，此外還有20多款藥品正處於臨床的各個階段。
上市二十年才賺錢
羅馬不是一天建成的。
1988年，34歲的Leonard Schleifer決定結束自己的學術生涯，再造一個基因泰克。
在他看來，自己還需要一個頂尖的生物科學家幫忙，就找到了George Yancopoulos。後者剛剛拿到哥倫比亞大學醫學院醫學博士和免疫學博士雙學位，被導師視作生物製藥界的奇才。
Schleifer在同事父親的介紹下又認識了美林證券風投部門的George Sing。二人見面時，Schleifer在餐巾紙上寫下的設想打動了後者，拿到了初始的100萬美元投資。
自此，再生元誕生，Schleifer和Yancopoulos成為了核心的兩個靈魂：前者把控商業，任CEO；後者專注研發，任CSO。
1990年，其正在研發的三款新型神經生長因子尚處於概念階段，就得到了安進的關注。當時已經頗為龐大的安進決定出資1500萬美元能支持他們的研發，再生元聲名鵲起。
第二年，再生元就完成了納斯達克上市，募資9000萬美元，同時宣布神經生長因子進入臨床試驗階段。
然而，Schleifer進軍阿爾茨海默症等神經系統疾病的想法很快碰了壁，由於受試患者毒副反應過高且療效並不顯著，藥物的臨床試驗提前終止了。
這不只是對二人激情和憧憬的打擊，更是直接將再生元打入了彈盡糧絕的絕境。
絕境中，Schleifer請來了前默沙東CEO Roy Vagelos擔任董事長。Vagelos直接指出了公司面臨的兩個問題：
1、再生元最明顯的優勢在於對細胞信號傳導方面的研究，應當調整研發方向，不要繼續受限於神經系統疾病的研究；
2、高校實驗室裡高度理想化的那一套是行不通的，任何一個科學概念，只有通過了嚴苛的人體實驗來證實療效，才能算得上真正的成功。
其實放到今天來看，這兩個問題仍然是很多醫藥公司必須思考和解決的。
戰略調整並不容易，尤其是在高成本長周期的醫藥行業。接下來漫長的時間裡，再生元都在風雨飄搖中度過，即便有賽諾菲、拜耳這樣的巨頭相助，但在藥品真正上市之前，公司無法擺脫「徒有科研能力」的評價。
直到20年後，2011年底，再生元才突破了這個0——其用於治療溼性黃斑變性的Eylea終在美國獲批上市。而次年，Eylea就佔據了這個領域22%的市場，並在拜耳的幫助下銷往美國以外的市場。
Eylea注射液
這20年裡他們還有更大的收穫。在Yancopoulos看來，藥物研發成功的關鍵在於開發更易發現生長因子的技術；而要保證藥物成功，則需要更理解人體機能。
Yancopoulos的信念和堅持，最終促成了再生元兩大技術平臺，一個是前文提及的Veloclmmune，另一個是Trap——可以更好捕獲生長因子。Eylea便是基於後者開發的。
基於這兩個平臺，再生元自身的藥物研發也加快了不止一點點。現在，再生元還有二十多款藥物分別處於臨床的三個階段。
沒有什麼比結果重要
是什麼讓再生元挺過了沒有成果落地的二十年？
單拿小鼠平臺來看，BMS收購的HuMab是最早出現的，且在一段時間內形成了壟斷優勢，累計獲批10個抗體藥物。稍晚出現、被安進收購的Xeno則在穩定性上優於前者，至今已有6個基於此平臺研發的抗體藥物獲批。
然而，被巨頭併購後，兩個平臺失去了市場自由，業務更多局限在公司內部項目中。
相比之下，如今，Veloclmmune的質量和效率在業內更能大放光彩。雖然到目前為止，經Veloclmmune研發的全人源抗體藥只有4個已經上市，但在臨床III、II、I期拿著號碼牌的藥物還有幾十個。
這一切與Yancopoulos堅持科學分不開，也與Schleifer通過各類預授權等方式賺錢、艱難支持Yancopoulos研究分不開。
一位生物醫藥業內人士告訴虎嗅，就連再生元的董事中科學家都超過了半數。可以說，商業化成功的再生元其實一直是被科學家包裹著的。
而反觀國內，還有很多醫藥從業者們對科學是缺乏敬畏的。
早先能投得起藥的大多是實業老闆，不懂科學只想賺錢，科學家往往只能斷臂求生。一些藥企不斷出來收割智商稅，運氣不好，撈一筆就走；運氣好，沒準能撈到上市再割韭菜。
從2017年隱隱出現的醫藥泡沫，讓這個行業也開始講故事了，講得好比做得好的要多得多。
不過好消息是，越來越多具備醫學背景的人在進入投資領域，這些醫藥投資人可不想聽故事。
依然以小鼠平臺為例，鼎暉創新成長投資執行董事柳丹認為再生元之所以能被公認為領域內第一，主要是已經過現實的考核。
「衡量基因置換率、植入的基因序列是否是全人源等技術壁壘的東西可以說出一大堆，但這些都是虛的。最核心的只有一條，就是這個平臺上有沒有出過東西（藥品）。」
我是虎嗅科技組的石晗旭，關注生物醫療、前沿醫學，微信：shx0427，歡迎行業人士聊天爆料（加微信備註身份）。