呂不韋在太后趙姬的要求下，舊情復燃，又恢復了早期的關係
為了應付舊情復燃的太后，找了個假太監做替身，最終害死了自己的人就是呂不韋。
秦莊襄王元年（公元前249年），東周君打算聯合各國諸侯伐秦。莊襄王聞知後，任命呂不韋為帥，率軍攻滅東周，使其土地盡皆入秦，「周既不祀，周比亡」。這次攻伐，不僅使秦國獲得了河南等通往東方的戰略要地，更重要的是結束了延續八百年的周朝為天下共主的最後統治，為秦統一天下作好了最重要的準備。
接著，呂不韋又一鼓作氣積極進攻，派蒙驁伐韓，攻取了成皋（今河南滎陽西北）、滎陽，設置了三川郡（黃河、洛水、伊水之間）。秦的邊界逼近了魏的都城大梁（今河南開封），中原的心臟地區從此被秦佔有。從莊襄王元年至三年（公元前249-247年）期間，秦佔有了大部韓地，攻取了趙國的榆次等三十七城，又攻取上黨諸郡（今山西東南部），設置太原郡。至此，秦佔有了太行山以西地區，進出太行山的要道被控制在秦的手中。
但莊襄王的命運只比他的父親好一點，公元前247年，莊襄王在位三年便去世了。十二歲的嬴政登上了王位，呂不韋的風險投資進入了全面收益期。年幼的秦王尊他為「仲父」，國事皆取決於仲父相國呂不韋。
相國呂不韋代理朝政後，並不滿足於己經取得的勝利。秦王嬴政三年（公元前244年），派蒙驁再攻韓，取十二城。次年派蒙驁攻魏，取二城。第三年蒙驁伐魏，取酸棗等三十城，並設置東郡。魏都大梁己處在秦的三面包圍之中。嬴政六年（公元前241年），「楚、趙、魏、韓、衛合從伐秦，楚王為從長，春申君用事，取壽陵。至函谷，秦師出，五國之師皆敗走。」（見《資治通鑑.秦紀一》）秦國又一次打敗了五國合縱攻秦，楚國被迫遷都壽春（改稱郢，今湖北省荊州市荊州區）。秦接著攻取了魏的朝歌（今河南省北部鶴壁的淇縣），衛的濮陽（今河南濮陽）。嬴政九年（公元前238年），秦又攻取了魏的垣、蒲，擴大了東郡，使東郡從三川郡以東，沿黃河南岸向東伸展，橫插在趙、魏、齊之間。同時，使秦的領土與齊相接，並截斷了趙與韓、魏之間的聯繫，形成了秦可以對六國進行各個擊破的有利局面，為最後攻滅六國打下了堅實的基礎。
兼併戰爭的節節勝利，並沒有讓呂不韋得意忘形。當時，最著名的是戰國四公子：信陵君（魏）、春申君（楚）、平原君（趙）、孟嘗君（齊，秦昭王二十五年己死）。他們都是以禮賢下士，賓客盈門為榮的人，而作為即將完成統一大業的秦相國呂不韋來說，卻自愧弗如。為了研究如何完成統一全國的軍政策略，如何治理統一的國家，呂不韋以優厚的待遇，廣招天下士人，併集中三千賓客，為其著書立說。嬴政八年（公元前239年），《呂氏春秋》問世。呂不韋將書張掛於鹹陽城門，並將千金懸掛於書旁，公告說：有各方遊士賓客能在《呂氏春秋》中增減一字者，賞千金。呂不韋就是以這樣的方式向天下昭示該書文字的精練，來為自己的新書做廣告。這可能是中國有史以來為自己的產品做廣告的最早範例。
《呂氏春秋》分為十二紀、八覽、六論、共二十六卷，一百六十篇，二十餘萬言。「以備天地萬物古今之事」，故而《呂氏春秋》被人稱為雜家。但它龐而不雜，融會貫通儒、道、墨、法、兵、農、名等諸子各家學說，有取有舍，兼容並包，形成了呂氏獨特的思想體系，反映了呂不韋的政治思想學說。
呂不韋主張博採眾長，「假人之長，以補其短」。《呂氏春秋》承繼儒家「德政」和「重民」的思想，而摒棄儒家一些不切實際的空談；贊同墨家「尊師」、「節葬」的主張，卻批判墨家的「非攻」、「救守」；吸收法家的「變化」、「耕戰」，但反對法家一味的「嚴刑峻法」。由此看來，《呂氏春秋》對各家學派的舍取，是以如何有利於建立統一的王朝為標準的。雖然如此，但這種建立思想體系的科學方法，卻給後人以極大的啟示。
呂不韋在政治上主張結束分裂，謀求建立以天子為首的統一王朝。《呂氏春秋》認為，戰國之所以成為一個「亂世」，是由於「詐術並行，攻戰不休」的分裂割據局面而造成的。因此提出「一則治，兩則亂」的觀點，這一觀點把國家是統一，還是分裂，與社會的治和亂，安和危聯繫在了一起。《呂氏春秋》還認為，「亂莫大於無天子」最要緊的是擁立「新天子」，重建以天子為首的統一王權，以結束分裂割據的狀況。為了政令的統一，《呂氏春秋》主張，「王者執一而萬物正」，即實行中央集權制。為了實行中央集權制，呂不韋認為必須建立一套新的統一的等級制度，即「正名分」。
在國家的施政方針上，呂不韋主張以「德治」為主，輔以「法治」。他把行德義放在首位，否定法家的單純強調刑罰。當然，後來秦朝施政方針的發展，走向了他主張的反面，這是他始料不及的。
莊襄王（子楚）去世，嬴政即位後，呂不韋在太后趙姬的要求下，舊情復燃，又恢復了早期的關係。但隨著嬴政的漸漸長大，私通太后顯然是危險的。為了自己能脫身，呂不韋找了一個性能力極強叫嫪毐的人做門客，並詐以宮刑，冒充宦官獻給太后。太后得到嫪毐如魚得水，後來還躲在雍城別宮生下兩個兒子。因為太后的寵愛，嫪毐被封為長信侯，以太原為其封地叫毐國。呂不韋下的這招棋，雖然使自己從私通太后的事情上脫了身，但卻給他帶來了毀滅性的災難，這是呂不韋所有的風險投資中下得最臭的一招棋。
九年後，即公元前238年，太后和嫪毐東窗事發，嬴政誅殺了嫪毐家的三族人，並殺了太后和嫪毐所生的兩個兒子（即嬴政的同母異父弟）；車裂了嫪毐的黨羽和他們的宗族；沒收家產被遷徙到蜀地的嫪毐的門客有四千餘家；太后也被遷到雍地居住。嬴政本想藉機殺掉呂不韋，但遊說者甚眾，嬴政沒有下手。嬴政十年（公元前237年）十月，呂不韋被罷相，遷回河南的封地。
從公元前249年莊襄王繼位，到公元前237年被嬴政罷相，呂不韋作為相國把持秦國朝政十二年之久，在政治、經濟、軍事、文化等各方面都頗有建樹。呂不韋入秦之初的四年間，秦國連喪三王，加之天災不斷，叛亂迭起，局面十分混亂，外部還有強敵趁機進攻，可謂內憂外患。面對這種危險的局面，呂不韋充分調動全國的人力物力，渡過了嚴重的自然災害，平定了各地的叛亂，穩定了國內的政局；並有效地調動軍隊，擊退了外敵的進攻。在呂不韋居位相國期間，秦國新取得的土地至少有十五個郡以上，佔統一後全國總郡數的一半，為秦統一中國打下了堅實的基礎。
遷居洛陽後，呂不韋也未賦閒。一年多以來，凡有事，大臣們就過來請教，門庭若市的呂不韋讓嬴政很不放心。此外，嬴政更擔心的是自己身世的秘密，幾乎所有人都知道他是呂不韋的親生兒子。很難說贏政到底是擔心呂不韋功高蓋主，還是為了撇清自己與呂不韋沒有血緣關係；亦或是兩方面的原因都存在，嬴政向呂不韋發了一紙書信：「君何功於秦？秦封君河南，食十萬戶。君何親於秦？號稱仲父。其與家屬徙處蜀。」呂不韋終於明白，嬴政要否定自己的一切了。嬴政十二年（公元前235年），呂不韋飲毒酒自盡。
呂不韋的最後結局，無論如何也不會在他的計算之內。一個中國歷史上最牛的風險投資商人，最後就這樣死在了自己精心設計的風險投資布局中，這不能不說是一場悲劇。但，無論呂不韋最後的結局怎樣不堪，他卻確是一個改變中國歷史走向的人。