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第62屆美國血液學會（ASH）年會將於2020年12月5至8日舉行，根據ASH年會摘要及公開資料，眾多國內企業如百濟神州、諾誠健華、亞盛醫藥、傳奇生物等也將在本次大會上亮相，帶來各自的創新療法，本文要介紹的BTK抑制劑即是其中之一。
BTK（Bruton's tyrosine kinase，布魯頓氏酪氨酸激酶）是一種非受體酪氨酸激酶，它在調節B細胞的存活，增殖，活化和分化中起著至關重要的作用。BTK在B細胞血液系統惡性腫瘤以及幾種自身免疫性疾病中大量表達，因此BTK被認為是治療B細胞惡性腫瘤及某些自身免疫性疾病的潛在靶點。
目前，包括國內的百濟神州、諾誠健華等，已有很多企業針對這一靶標開發了BTK抑制劑，上述兩家企業在本次ASH年會上分別帶來了其BTK抑制劑澤布替尼與奧布替尼的最新臨床數據[2]。
澤布替尼是百濟神州開發的新一代BTK抑制劑，相比於第一代 BTK 抑制劑，它的選擇性更強、脫靶更少、副作用更小，也是首個中國自主研發獲得FDA批准上市的抗腫瘤藥物。目前澤布替尼已有兩個適應症，復發難治性套細胞淋巴瘤（MCL）、復發難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）在國內獲批。
奧布替尼則由諾誠健華開發，目前正在中國及美國進行多中心、多適應症的臨床試驗，研究其作為單藥及聯合用藥的療效和安全性。奧布替尼用於CLL/SLL和MCL 患者的兩項適應症上市申請已經被國家藥品監督管理局(NMPA)藥品審評中心納入優先審評。
一、澤布替尼
01
澤布替尼治療難治/復發邊緣區淋巴瘤患者中的有效性和安全性：MAGNOLIA (BGB-3111-214) 研究的初始結果
研究簡介：MAGNOLIA是一項單臂、多中心的II期臨床研究，主要納入既往接受過至少一線治療（至少包括一項CD20單抗相關的方案）的難治/復發邊緣區淋巴瘤的成年患者。該研究總共納入68名患者，中位隨訪時間為6.8個月。研究結果顯示，研究者評估的客觀緩解率（ORR）為60%，其中完全緩解（CR）15%，部分緩解（PR）45%，疾病穩定（SD）27%；中位持續緩解時間（DOR）與中位無進展生存期（PFS）尚未達到。在該研究中，有30.9%的患者中斷了研究治療，最主要原因為疾病進展（23.5%）。最常見的TEAE為腹瀉（19.1%）、瘀傷（17.6%）、便秘（13.2%）、發熱（10.3%）、上呼吸道感染（10.3%）和噁心（10.3%）。
02
BTK抑制劑澤布替尼治療華氏巨球蛋白血症患者的安全性和有效性的II期臨床研究
研究簡介：該研究是一項一項單臂、多中心的II期臨床研究，主要納入既往至少接受過一線化療方案的難治/復發華氏巨球蛋白血症患者。截止2019年8月31日，共入組約44名患者，中位隨訪18.58個月，數據截止日時中位持續緩解時間（DOR）與中位無進展生存期（PFS）尚未達到。研究結果顯示，在43例可評估患者中，研究者評估的主要反應率（MMR，≥PR）高達69.8%。患者耐受性良好，無房顫和腫瘤溶解症候群發生。
03
澤布替尼治療伊布替尼/阿卡替尼不能耐受B細胞淋巴瘤患者的II期臨床研究
研究簡介：該研究是一項單臂、多中心的II期臨床研究，主要納入既往不能耐受BTK抑制劑治療的淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。截止2020年6月1日，中位澤布替尼暴露時間為3.02個月。研究結果顯示，既往發生的31例BTK抑制劑相關不能耐受的AE中，有30例（96.8%）未再發生，1例既往房顫AE由3級降至2級，且持續事件由14天縮至3天。有10例（58.8%）患者發生≥1級AE，2例（11.8%）患者發生≥3級AE，1例中性粒細胞減少，1例暈厥。無導致劑量調整或中斷治療AE發生。在10例可評估療效患者中，所有患者均獲得SD以上的緩解，60%患者服用澤布替尼後緩解深度加深。
04
澤布替尼治療未經治療17p-CLL/SLL患者的有效性和安全性：SEQUOIA研究C組的隨訪結果
研究簡介：該研究是一項開放、多中心的III期臨床研究，研究C組主要納入既往未治療伴17p-CLL/SLL患者（符合治療指徵年齡≥65歲或不適合FCR方案化療）。截止2020年4月15日，共入組109例患者，中位隨訪時間為18.2個月。研究結果顯示，該研究ORR高達94.5%，PFS、DOR和OS均未達到，預估的18個月 PFS率和OS率分別為88.6%和95.1%。在安全性上，澤布替尼耐受性良好，僅有4例（3.7%）患者由於不良事件停藥。
二、奧布替尼
01
奧布替尼單藥治療復發或難治性套細胞淋巴瘤中國患者的長期安全性和有效性：一項多中心、開放性、臨床II期研究
研究簡介：該研究是一項開放、多中心的II期臨床研究，主要納入復發或難治性MCL患者。截止數據截止日，該研究的中位隨訪時間為15.0個月。研究結果顯示，該研究的ORR達87.9%，DCR為93.9%，PFS、DOR和OS均未達到，12個月 PFS率和OS率分別為70.8%和88.7%。安全性方面，常見的≥3級的AE為血小板減少症，未觀察到與治療相關的≥3級胃腸道和心臟毒性，也未觀察到嚴重出血。
02
奧布替尼單藥治療復發/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤中國患者II期研究的更新數據
研究簡介：該研究是一項開放、多中心的II期臨床研究，主要納入既往至少介紹過1次治療的復發/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者。截止數據截止日，共納入80名患者，中位隨訪時間為14.3個月。研究結果顯示，該研究的ORR為91.3%，CR為10.0%，PR為63.8%。中位PFS、DOR均未達到，12個月 PFS率和OS率分別為81.1%和86.3%。安全性方面，最常見的AE是血液學毒性（包括血小板減少、中性粒細胞減少和貧血）、上呼吸道感染、肺炎和低鉀血症。無房顫及繼發惡性腫瘤，未發現≥3級的高血壓事件，僅有1例≥3級腹瀉。
三、結語
隨著國內生物醫藥產業的蓬勃發展，誕生了越來越多的Biotech公司，這一批企業的成長也發展出了一批在國際上都具有競爭力的創新藥物，BTK抑制劑即是上述藥物之一。相信隨著國內藥企創新潛力的進一步挖掘，會有越來越多的創新藥物展示並參與到國際競爭中去。
參考文獻：
[1] Updated Results for BTK Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Shows Prolonged Progression Free Survival in High Risk, Advanced CLL/SLL and MCL Patients
[2] 2020 ASH
—END—
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作者：連國強
AIMed,細胞淋巴瘤,澤布替尼,BTK,抑制劑,研究