新型冠狀肺炎（COVID-19）疫情暴發以來，科學家們發起了多項研究探索現有治療方法的有效性。當地時間3月23日，醫藥學預印本平臺medRxiv在線發表了一項研究（未經同行審議），指出根據44例患者的隨機對照實驗的結果，洛匹那韋/利託那韋（克力芝）或阿比朵爾單藥治療在輕度中度COVID-19的臨床治療中收效甚微。此外，洛匹那韋/利託那韋治療還可能導致更多病人的不良反應。
該研究文章的作者全部來自廣州醫科大學附屬廣州市第八人民醫院，通訊作者為廣州市第八人民醫院感染科的李凌華和張復春、以及該院重症醫學科主任鄧西龍。據悉，廣州市第八人民醫院是治療COVID-19患者的定點醫院，收治了廣州超過80％的確診COVID-19患者。
該研究（NCT04252885）被稱為ELACOI，是一項單中心隨機對照研究，用於探討洛匹那韋/利託那韋（LPV/r）或阿比朵爾（Arbidol）單藥用於治療輕度或中度COVID-19患者的療效和安全性。
作者們表示，到目前為止，我們還不知道LPV/r或阿比朵爾對新冠病毒疾病的實際臨床療效。因此，我們迫切需要一項隨機臨床試驗（RCT），以評估它們的療效或不良後果。
這項研究原本計劃招募125名COVID-19患者，但由於疫情已經得到控制，廣州的新增確診人數很少，藥物實驗的「招募池」迅速耗盡，最終該研究僅納入了44名患者。其中21例隨機分配接受LPV/r，16例使用阿比朵爾，7例不使用抗病毒藥作為對照組。
從三組的基線特徵來看，
LPV/r組中SARS-CoV-2核酸檢測結果由陽轉陰的中位時間是8.5天，阿比朵爾組是7天，而對照組為4天。
此外，與其他兩組相比，
接受LPV/r治療的患者中有更多人從輕中度病症發展成了嚴重/危重狀態。
三組在第7天和第14天的陽轉陰轉化率沒有顯著差異，三組之間病人的退燒、咳嗽緩解、胸部CT改善的比率，以及病人臨床狀況的惡化率均無統計學差異。
此外，LPV/r組中有5名（23.8％）患者在研究期間發生了不良反應。在阿比朵爾或對照組中沒有發生明顯的不良事件。
研究人員同時指出，由於研究受到樣本量較小的限制，相關結論將來需要進一步驗證。
洛匹那韋/利託那韋組合與阿比朵爾單藥新冠肺炎目前仍然沒有特效藥，目前一種抗病毒候選藥物是HIV蛋白酶抑制劑，即洛匹那韋/利託那韋（Lopinavir/ ritonavir，LPV/r）組合，商品名為克力芝。
洛匹那韋對SARS（嚴重急性呼吸症候群）冠狀病毒主要蛋白酶（3CL蛋白酶）有作用，對新冠病毒有一定的抗病毒活性。洛匹那韋通常與利託那韋合用，從而抑制細胞色素P450，以增加洛匹那韋的半衰期。二者同時與免疫調節劑幹擾素β-1b聯合，這一組合曾用於治療中東呼吸症候群（MERS）的臨床試驗，在過去的十年中，LPV/r也被證明對HIV-1具有良好的療效，同時副作用有限。
對臨床而言，洛匹那韋/利託那韋的組合具有廣泛可及性和規模化的可生產性。但對於其具體效果，近日在《新英格蘭醫學雜誌》的最新論文中，來自中日友好醫院、國家呼吸病臨床研究中心以及武漢金銀潭醫院的團隊報告了這一組合用於治療COVID-19的臨床試驗結果。遺憾的是，在重症患者中，與常規治療相比，研究未能觀察到洛匹那韋-利託那韋治療的有效性。
而阿比朵爾（Arbidol）是一種血凝素抑制劑，可以有效地阻止流感病毒與宿主細胞融合。同時，它還可以誘導人體產生抵抗病毒複製的內源性幹擾素，增強巨噬細胞的吞噬功能，並激活自然殺手免疫細胞。
據報導，阿比朵爾對所有種類的流感病毒（A、B、C）有效，特別是對A型流感病毒（H1N1，H2N2，H3N3）有效，且副作用小。還有研究顯示，在培養細胞中，阿比朵爾對減少SARS病毒在細胞中的繁殖具有某些直接的抗病毒作用。
值得注意的是，此前2月4日，中國工程院院士、國家衛健委高級別專家組成員李蘭娟團隊在武漢公布了新冠肺炎治療的最新研究成果，表示阿比朵爾能有效抑制冠狀病毒。
李蘭娟表示，根據初步測試，在體外細胞實驗中顯示，阿比朵爾在10~30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，並且顯著抑制病毒對細胞的病變效應。
實驗設計與患者信息研究人員將所有符合條件的參與者每人分配給一個隨機數，該數字將他/她分配到一個治療組中，該隨機數由計算機生成。招募的患者被分配（2：2：1）為三組。
從2020年2月1日至2月18日，研究人員篩選了63例輕中度COVID-19患者，其中44例（平均年齡49.4歲）被成功納入這項研究，其中包括21名男性和23名女性。
實驗設計圖示在A組（LPV/r組）中，21名患者每天被給洛匹那韋（200mg），同時口服利託那韋（50mg）用作加強。
B組（阿比朵爾組）有16名患者，他們接受了阿比朵爾（100mg，口服）單藥治療。而C組（對照組）的7名患者未接受抗病毒藥物治療。
研究人員對這三組均進行了長達21天的隨訪，並收集了患者以下數據：重要的日期，包括發燒、入院、新冠病毒核酸檢測從陽性轉為陰性等；合併症情況（高血壓、糖尿病等）；臨床參數（體溫、脈搏、呼吸頻率、血氧飽和度等；新冠病毒核酸檢測從陽性轉為陰性，在第7、14天的退燒率、咳嗽緩解率、胸部CT改善率等臨床改善情況；以及不良反應的發生情況。
樣本中的所有患者均無慢性肺病、慢性腎臟病、自身免疫性疾病或免疫缺陷性疾病。入院時沒有患者存在呼吸困難、腹瀉、心悸或頭痛症狀。當所有患者開始抗病毒治療時，他們的ALT、AST、TBIL和肌酐的實驗室參數均正常。同時，其他實驗室參數包括白細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、C反應蛋白水平和降鈣素原水平在三組之間都沒有顯著差異。
藥物治療組新冠轉陰時間更長，LPV/r組患者出現不良反應在21天的隨訪期間，LPV/r組新冠病毒核酸檢測陽轉陰的平均時間為8.5天，阿比朵爾組為7天，而在對照組中為4天，它們之間無統計學差異。
在21天的隨訪期內，三組中每組咽拭子新冠病毒核酸檢測轉為陰性所用的時間治療7天後，LPV/r組、阿比朵爾組和對照組的咽拭子新冠病毒核酸檢測的陰性轉化率分別為42.9％（9/21）、62.5％（10/16）和71.4％（5/7），三組之間沒有統計學差異。
治療14天後，新冠病毒核酸檢測的陰性轉化率在三組中分別為76.2％（16/21）、87.5％（14/16）和71.4％（5/7），同樣它們之間無統計學差異。
同時值得注意的是，
在治療第7天，LPV/r組中的8名（38.1％）患者、阿比朵爾組中的2名（12.5％）和對照組中的1名（14.3％）患者從輕度/中度臨床狀態惡化為嚴重/危重臨床狀態。
這11名嚴重/危重的患者中9人病情嚴重，2人危重。
2個危重病例來自LPV/r組。
在這些患者中，有2人（18.2％）由於呼吸衰竭而需要機械通氣。在第7天和第14天，分別有5（45.5％）和8（72.7％）例實現了新冠病毒核酸檢測轉陰性。 在接受治療的第7天和第14天，有6例（54.5％）和8例（72.7％）患者的胸部CT成像有所改善。在第21天的隨訪結束時，他們中有10名患者出院，只有1例仍在住院。
在實驗過程中，LPV/r組中的2名（9.5％）患者、阿比朵爾組中的2名（12.5％）患者和對照組中的1名（14.3％）患者使用了丙種球蛋白。
此外，LPV/r組的6名患者（28.6％）、阿比朵爾組的2名患者（12.5％）和對照組的2名患者（28.6％）每天使用1次糖皮質激素（甲基強的松龍40 mg，共3-5天）。
LPV/r組中有18名（85.7％）患者接受了氧氣治療（使用低流量供氧的患者13例，使用高流量氧氣供氣的5例），而阿比朵爾組中有11名（68.8％，9例使用低流量供氧，2例使用高流量供氧）；對照組中有6名（85.7％，均使用低流量供氧）。
在實驗期間，LPV/r組中有5名（23.8％）患者出現了不良反應，包括腹瀉（3 / 21,14.3％）、食欲不振（2/21，9.5％）和ALT（轉氨酶）超過正常上限的2.5倍（1/21，4.8％）。在阿比朵爾組或對照組中沒有發生明顯的不良反應。
值得注意的是，在LPV/r組中，一例嚴重的不良反應發生在1名79歲的男性身上，他患有糖尿病、高血壓等基礎疾病，在治療第3天開始出現嚴重腹瀉。該患者病情嚴重，治療超過14天後病毒核酸檢測仍為陽性，他接受了體外膜氧合（ECMO）治療，但直到研究觀察結束尚未恢復。
應謹慎考慮LPV/r治療，需關注臨床上副作用研究人員認為，儘管在本研究中這三組的治療結局沒有顯著差異，但由於樣本量小，這可能是一種假陰性結果。隨著將來更多的患者參與實驗，將會得出更加具有確定性的結論。
儘管樣本量較小，但這一研究也表明，
LPV/r或阿比朵爾的單一療法可能無法改善輕中度COVID-19患者的臨床療效。
作者們表示，該研究的結果與最近在武漢進行的對199名重症COVID-19患者進行LPV/r臨床試驗的結果一致，即沒有觀察到LPV/r治療對於新冠肺炎患者的特別的益處。另一項在上海進行的針對134名患者的臨床回顧性研究結果也顯示，在治療5天後，未發現LPV/r和阿比朵爾對緩解症狀或加速病毒清除有任何作用。
值得注意的是，為什麼LPV/r和阿比朵爾無法使這些患者受益？作者們表示，原因尚不清楚。
他們推測，原因之一可能在於，根據體外細胞毒性試驗，
LPV/r和阿比朵爾可能需要增加劑量才能成功抑制人體內的新冠病毒，但是考慮到臨床上使用這些藥物的副作用，很難實現劑量增加。
特別要注意的是，接受LPV/r治療的患者有更多的胃腸症狀，但未達到明確的抗病毒作用，這可能會影響患者的康復。
作者們表示，除功效外，還
必須認真考慮藥物的副作用。
根據藥物說明和治療HIV感染者的經驗，短期使用LPV/r的不良反應主要包括腹瀉、大便異常、腹痛、噁心、嘔吐和虛弱。由於上述副作用可能加重疾病，因此在權衡風險和益處後，
醫護人員應謹慎考慮LPV/r治療。
儘管有11名患者在治療中由中輕度病情轉為嚴重/危重，但在第21天的隨訪結束時，他們中有10名患者出院，只有1例仍在住院。
作者們表示，這使我們充滿信心，即使我們沒有特定的抗病毒藥物，絕大多數處於嚴重/危重臨床狀態的COVID-19患者在接受綜合治療後仍能康復。
除了樣本量較小的問題，作者們還提及，該研究未招募重症患者或合併症多發的患者，且招募僅在一個中心進行。此外，該研究並未完全採用「雙盲」的形式，因此有可能影響結果。研究人員將繼續關注這些患者，以評估其長期預後。
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