原創 醫學界報導組 醫學界內分泌頻道
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降尿酸就能降低心血管風險，趕緊安排上！
尿酸是體內及食物中腺嘌呤和鳥嘌呤的終末代謝產物，作為人體內最強大的還原性物質，血尿酸的還原作用強於維生素C。
那麼，高尿酸血症與心血管疾病是否息息相關、降尿酸是否會帶來心血管獲益呢？
近期，由上海市第十人民醫院承辦的2020年上海市學會內分泌分會肥胖學組及高尿酸血症學組聯合年會中，來自青島大學附屬醫院的李長貴教授以「高尿酸血症與心血管疾病之我見 」，為我們帶來了精彩的講課，下面讓我們一睹為快。
PART/01
▎尿酸升高，心血管風險「蹭蹭」上漲！▎
根據《中國高尿酸血症與痛風診療指南（2019）》的診斷標準，在正常嘌呤飲食狀態下，不論男女非同日兩次空腹監測血尿酸>420μmol/L（7mg/dl）即可診斷為高尿酸血症。
而美國第三次國家營養與健康調查研究結果顯示，在痛風患者伴發的疾病中排名第一的是高血壓，伴發率達74%，排名第二的為慢性腎臟疾病2期。
由此可見，高尿酸血症並非單一疾病，往往會並發多種心腦血管疾病，他們之間究竟是否有關聯呢？來看李長貴教授用一系列循證為我們一一闡述。
>>>> 高尿酸血症與高血壓
對於高尿酸與高血壓的關係，此前的資料顯示，高尿酸血症是高血壓的獨立危險因素，在高尿酸血症患者中高血壓的發病率為40%-78%，且血尿酸水平每增加60μmol/L，高血壓發生的風險增加15%-23%。
來看看具體的研究！
一項納入18項前瞻性研究、55607受試者的Meta分析結果顯示：患有高尿酸血症的患者，高血壓患病風險增加了41%（校正RR 1.41, 95% CI 1.23-1.58）。此研究結論提示，高尿酸血症與高血壓發生風險有關，且獨立於高血壓的傳統危險因素。
除了傳統的危險因素，高尿酸血症與高血壓的關係還與性別有關！
一起來看這項來自日本的回顧性隊列研究，在6887名血壓正常的人群中，高尿酸血症患者高血壓年累積發病率（5.6%）顯著高於無高尿酸血症患者（2.6%），且女性發病率高於男性，總相對風險為2.27。
而在3584名高血壓前期患者中，高尿酸血症患者高血壓年累積發病率也（30.7%）顯著高於無高尿酸血症患者(24%），也呈現女性發病率高於男性的情況。
李長貴教授指出，高尿酸血症引起高血壓的途徑主要有晶體依賴途徑（細胞外尿酸）及非晶體依賴途徑（細胞內尿酸），最終都可能導致內皮損傷/功能障礙，從而導致高血壓的發生。
>>>> 高尿酸血症與冠心病
關於高尿酸血症與冠心病的聯繫，李長貴教授首先用一項大型回顧性分析進行了講解。
這項研究共納入65329例成年患者，評估痛風患者血尿酸與新發急性心梗（AMI）、充血性心力章竭（CHF）、冠心病（CAD）、複合心血管（CV）事件等疾病的關係。
結果顯示，血尿酸介於0.01到4mg/dl或血尿酸≥8.01mg/dl的患者，AMI、CHF及CAD的發生率均明顯升高（P<0.0001）。
表1：血尿酸水平與心血管事件的關係
和高血壓一樣，血尿酸水平與心血管事件的關係也與性別相關。一項納入26個前瞻性隊列研究的薈萃分析，通過對402997例患者進行研究後發現，高尿酸血症患者的CAD發病風險較正常人群增加了9%、CAD的死亡率較正常人群增加16%；當血尿酸每增加6mol/dl，CAD死亡的風險就會增加12%，且女性的相關性更為顯著。
李長貴教授介紹，目前認為，氧化應激反應是高尿酸導致血管損傷的最關鍵機制。
>>>> 高尿酸血症與房顫
對於高尿酸血症與房顫的關係，這裡有一個中國研究來解答了。
在2006年-2014年間，這項中國研究每兩年對23238名中國患者進行ECG以評估房顫事件。研究結果顯示，血尿酸濃度最高組的患者發生房顫的風險增加了1.91倍（95%CI：1.32-2.76）；而存在高尿酸血症合併高水平超敏C反應蛋白（hs-CRP）的患者，房顫發生風險增加了2.63倍（95%CI：1.63-4.23）。
既然較高的尿酸水平會大大影響心血管疾病風險，那麼降低尿酸是否可以減少心血管事件的發生呢？
PART/02
▎想要改善心血管功能？降尿酸藥必須安排！▎
李長貴教授指出，目前臨床上用於降尿酸的藥物可根據不同功能分為三大類，其中，別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆是目前中國最常用的3種降尿酸藥物。
有資料顯示，XOR (別嘌醇和非布司他）通過清除和預防氧化應激時黃嘌嶺氧化酶產生的氧自由基積聚，有望降低高尿酸造成的組織損傷，帶來心血管獲益。
>>>> 非布司他增加心血管死亡？FDA發布黑框警告
然而，2018年發布在NEJM上的CARES結果顯示，合併心血管疾病的痛風患者使用非布司他，將增加全因死亡風險（7.8% vs 6.4%）和心源性猝死風險（2.7% vs 1.8%）。
根據CARES研究結果，2018年11月，美國FDA在藥物安全通信中警示：非布司他可能增加心臟相關死亡風險。
2019年2月21日，美國FDA要求非布司他在說明書中加黑框警告，標明該藥可增加心血管死亡與全因死亡風險。
圖：不良反應症狀
然而，李長貴教授指出，CARES研究的缺陷在於研究對象存在明顯偏倚，高中斷治療率和高失訪率造成研究數據的非隨機性，導致研究結果的偏倚，使結果更偏向無效假說。
李長貴教授同時指出，CARES研究中的亞洲人所佔比例太低：其中非布司他組亞洲人僅佔3%，別嘌醇組僅為3.1%。因此對亞洲痛風患者, CARES研究結果不能過分解讀，需在亞洲人中開展相似的RCT研究。
>>>> CARES結果被「推翻」
而2020年11月，一項在LANCET上發布的多中心、前瞻性隨機非幹預性臨床試驗（FAST研究）得出的結果顯示，非布司他組有222例（7.2%）患者死亡， 1720例（57.3%）發生至少一次的嚴重不良事件；別嘌呤組有263例（8.6%）患者死亡，1812例 （90.4%）發生至少一次嚴重不良事件。相比於別嘌醇組，長期使用非布司他並不增加心血管死亡或嚴重不良事件的風險。
李長貴教授認為，這一項研究推翻了多年來CARES研究結果對非布司他可增加心血管死亡的結論。
但其實證據並非只有這些，一項來自中國大陸的RCT薈萃分析，這項研究納入了20篇滿足納入標準的研究，得出：非布司他與全因死亡率增加無關（RR 0.83，95%CI：0.57-1.32，P=0.507）、與CVD引起的死亡率增加無關（RR 0.84，95%CI：0.49-1.45，P=0.528），且與CVD事件的發生無關（RR 1.04，95% CI：0.84-1.30，P=0.723）。
不僅如此，還有多篇來自臺灣、韓國、日本的研究也證實，患者在使用非布司他與別嘌醇相比，對AMI、不穩定心絞痛、卒中及複合不良事件風險的影響均無顯著性差異。
專家簡介
李長貴 教授
青島大學醫學院附屬醫院
醫學博士、主任醫師
博士研究生導師、博士後指導導師
亞太痛風聯盟（APGC）聯合主席
中華醫學會內分泌學會高尿酸學組副組長
海峽兩岸醫藥衛生交流協會風溼免疫病學專業委員會高級顧問兼痛風學組副組長
中國老年學會老年醫學委員會常委兼高尿酸與痛風專業委員會主任委員
山東省泰山學者
山東省痛風病臨床醫學中心主任
青島大學代謝病研究院院長
近年來主要從事原發性高尿酸血症和痛風的基礎及臨床研究
作為課題負責人，在痛風病研究方向先後承擔了科技部重點研發計劃1項(首席), 973計劃前期研究專項1項（首席），國家自然科學基金6項，其中重點國際合作項目1項（主持），面上項目5項（主持）
獲教育部科技進步二等獎1項（首位），中華醫學科技進步二等獎1項（首位），山東省科技進步一等獎1項（首位），青島市自然科學一等獎1項（首位）
第一或通信作者發表痛風相關SCI收錄文章60餘篇,其中1篇發表於Nature Communication雜誌
本文首發丨醫學界內分泌頻道
報導專家丨李長貴 教授
本文整理丨辣醬
責任編輯丨泡芙
版權聲明
本文原創，轉載需聯繫授權
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