世界之小，如一村落。無論何處，若是病毒性疾病研究失之毫釐，為這一疏忽買單的將會是全人類（喬舒亞·萊德伯格，1958年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）。自2020年初開始，新型冠狀病毒感染席捲全球，至今全球確診人數破1000萬。世界衛生組織總幹事譚德塞表示，僅6月7日一天新增病例便達13.6萬例。
人類與病毒的戰爭，到底是魔高一尺還是道高一丈。
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病毒對人類的危害
1914年發生的一次國際衝突，使歐洲大部分國家以及俄國、美國、中東和其他地區捲入戰爭，史稱「第一次世界大戰」。1918年11月11日，歷時52個月的第一次世界大戰結束，戰爭以同盟國的失敗而告終，大約有6500萬人參戰，1000萬人喪生，2000萬人受傷。而比戰爭傷亡更為慘烈的是在一戰近尾聲時由甲型H1N1流感病毒引起的「西班牙流感」大爆發，疾病橫掃美洲、歐洲、亞洲，甚至愛斯基摩人聚集區，造成全球超過5億人被感染，死亡5000萬-1億人，遠超一戰的死亡人數。
據聯合國新聞網消息，世界衛生組織總幹事譚德塞於2020年6月1日在日內瓦舉行的在線記者會上表示，剛果（金）政府今天（1日）宣布，在該國西北部的赤道省姆班達卡市附近出現新一輪伊波拉病毒疫情。剛果（金）衛生部提供的初步信息是，迄今為止發現了6例伊波拉病例，其中4人已經死亡。隨著監測活動的增加，可能會有更多的人被確診。這是剛果（金）自1976年首次發現伊波拉病毒以來的第11次疫情。而2014年肆虐西非的伊波拉疫情曾造成超6000多人死亡。
2020年初開始，新型冠狀病毒感染席捲全球，截止至2020年6月29日，全球（除中國以外）累計確診1013萬人，累計死亡人數50萬；美國累計確診人數最多，高達264萬，累計死亡人數13萬；中國是最早對疫情進行防控的國家，目前累計確診人數達8.5萬人，現存確診511餘人，其中約318人是在6月11日後，北京再次出現小範圍疫情爆發的確診病例。疫情是一場沒有硝煙的戰爭，給我們的經濟生活、社會生活和精神生活都帶來了極大的衝擊。
圖1 全球、美國、中國疫情情況，截止2020.6.29，截圖來源於鳳凰網
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疫苗的起源與發展
疫苗是人類醫學發展史上的裡程碑，是人類控制傳染病的主要手段，被視為20世紀最偉大的公共衛生成就之一。
早在唐、宋時期，中國便有使用「疫苗」預防天花的記載。當時，有痘衣法、痘漿法、旱苗法、水苗法4種：（1）痘衣法：給小孩穿攜帶天花病毒的衣服；（2）痘漿法：用棉花蘸取天花患兒的新鮮痘漿，塞入被接種對象的鼻孔內；（3）旱苗法：將粉末狀幹痂皮吹入被接種對象的鼻孔內；（4）水苗法：用痘漿調裹痘痂粉末，捏成棗核樣，塞入鼻孔內。這些方法經印度、西亞逐漸傳入西方國家。
18世紀英國以牛痘接種預防天花，牛痘疫苗終結了威脅人類幾百年的天花病毒，此後，疫苗成為免疫方法進入人類醫學界。19世紀末到20世紀初，法國科學家巴斯德發明減毒活疫苗技術，研發出了狂犬病疫苗、卡介苗等仍延用至今的產品。20世紀中葉開始，多糖蛋白結合疫苗、蛋白組分疫苗、亞單位疫苗等成為疫苗發展史中重要的成就之一。20世紀70年代開始，分子生物學的發展使得人類可以在分子水平上對基因進行操作，發明了基因重組疫苗技術。21世紀後，隨著基因組學的發展，人類開始以基因組為基礎的疫苗發展策略。
圖2 疫苗起源與發展時間線
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疫苗是對抗多種病毒感染性疾病的有效手段
1. 自然感染性天花病毒已徹底消失
「天花總是陰魂不散，向墓地裡填塞著屍體。以無盡的恐懼折磨它的俘虜，令苟活的人們傳播它的威儀。它把小嬰兒變成令母親戰慄的怪物，讓少女的雙眸和臉龐成為戀人的夢魘。」—— T.B. Macaulay 《英國史》
1980年，世界衛生大會確定天花已經在全世界範圍內被消滅。正是由於疫苗的研製成功，才能使這種威脅人類幾百年的病毒徹底消失（除保存於美國疾病控制中心和俄羅斯國家病毒學和生物技術研究中心的留存樣本）。18世紀末，由天花病毒引起的天花疫情在全球造成恐慌，每年奪去數十萬人的生命。這是一種古老的疾病，至少可以追溯到公元前三世紀。被感染者不分貧富貴賤，不分男女老幼。重型天花病死率約30%，但痊癒後可獲終生免疫。
天花病毒屬於痘病毒科，是一種大型（200至400 nm）DNA病毒，抵抗力較強，繁殖速度快，可生存數月至一年半之久。研究報告顯示，天花病毒剛開始只是起源於生長在家畜身上的痘病毒，後來隨著畜牧業的大量發展，在極度髒亂差的環境下，痘病毒逐漸演化成天花病毒，讓毫無防備的人類損失慘重。而在隨後幾個世紀中，天花病毒只是被壓制，每隔幾十年就會發生一次重大感染。直到2018年7月，FDA才批准了第一種治療天花的藥物---p37蛋白小分子抑制劑替韋立馬。疫苗接種仍然是我們能使用的唯一的預防性工具，天花是迄今為止人類消滅的惟一的一種病毒傳染病。
2. 脊髓灰質炎感染患者減少99%
脊髓灰質炎病毒（poliovirus）是引起脊髓灰質炎的病毒，該疾病傳播廣泛，是一種急性傳染病。病毒常侵犯中樞神經系統，損害脊髓前角運動神經細胞，導致肢體鬆弛性麻痺，又因多見於兒童，故俗稱為小兒麻痺症。
圖3 脊髓灰質炎病毒，來源於參考文獻7
脊髓灰質炎病毒的傳染能力強、傳播速度快，當在居住環境擁擠和衛生條件差的情況下時，病毒會使體內沒有特異性抗體的家庭成員全部感染。在易感人口多、氣候溫暖、潮溼的地區，糞-口傳播、病毒汙染生活用品、飲用水汙染等等都可能引起脊髓灰質炎的暴發流行。因此，及時利用脊髓灰質炎疫苗來進行預防是極為重要的。
脊髓灰質炎病毒根據其抗原免疫原性的不同劃分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，是WHO推行計劃免疫進行控制的重點傳染病。1988年，WHO確定了全球至2000年消滅脊髓灰質炎的目標。2000年起，我國已被WHO確認為無脊髓灰質炎國家。全球範圍內雖然沒有實現消滅該病毒的目標，但脊髓灰質炎的發病率已大幅度下降。WHO推薦各國使用IPV（滅活脊髓灰質炎病毒疫苗，inactivated poliovirus vaccine，IPV）替代OPV（口服脊髓灰質炎減毒疫苗，oral poliovirus vaccine，OPV），IPV免疫原性和安全性較OPV更好。2019年起，我國將脊髓灰質炎疫苗的接種程序由1劑IPV+3劑bOPV改為2劑IPV+2劑bOPV。OPV是含有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型中的任一種血清型的疫苗，bOPV是含有任兩種血清型的疫苗，tOPV則是含有所有血清型的三價疫苗，隨著Ⅱ型脊髓灰質炎病毒的消滅，現在一般OPV是含有Ⅰ型血清型的疫苗，為糖丸劑，bOPV是含有Ⅰ型、Ⅲ型血清型的二價疫苗，為口服滴劑。
人是脊髓灰質炎病毒的天然宿主，至今為止尚無特異的治療脊髓灰質炎病毒感染的藥物。在疫苗出現以前，脊髓灰質病毒是造成永久性殘疾的主要原因之一；疫苗出現後，脊髓灰質炎感染患者減少99%，目前來看，對該病的控制主要依賴於疫苗的使用。
3. 第一個用於預防癌症的人乳頭瘤病毒疫苗
早期，人們對人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPVs）的認識有限，認為其感染的疾病只是皮膚和生殖器疣等良性自限性疾病，但根據後期系統的宮頸癌流行病學數據，人們發現宮頸癌的發生與HPV感染高度相關。
圖4 人乳頭瘤病毒DNA和衣殼蛋白，圖片來源於參考文獻8
宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，全球範圍內的數據顯示該疾病的死亡率非常高。近年來，宮頸細胞學篩查普遍應用和HPV疫苗的接種預防使宮頸癌和癌前病變能夠早期發現並且降低其發病率。
WHO在較早前就提出「2030年全球消除宮頸癌」的目標，15歲以下的女孩接種HPV疫苗的覆蓋率要達到90%以上。全球現有100多個國家將預防宮頸癌的HPV疫苗加入了常規免疫計劃，進行國家資助的接種服務，就連我們刻板印象中衛生條件低下、醫療條件落後的非洲國家盧安達也下定決心要做「世界上第一個沒有宮頸癌的國家」，在世界各地的質疑聲中向全國女性普及HPV疫苗。
目前許多國家都在為女性提供HPV疫苗接種，預防HPV感染的宮頸癌及其他相關癌症。2006年HPV疫苗上市，同年奧地利啟動了HPV疫苗的接種計劃；2008年，英國及其地方政府啟動學校疫苗接種計劃，為12-13歲的女孩接種，以及向18歲以下的女孩進行疫苗接種的三年追趕注射計劃；同年，蘇格蘭推出了一項全國性的HPV疫苗接種計劃，為12-13歲的女孩接種二價疫苗，並連續3年對18歲以下女孩補充接種。蘇格蘭還對女性接種HPV疫苗計劃進行了為期八年的研究，研究結果發現，在蘇格蘭常規接種率約為90%，追趕計劃部分的接種率約為65%，這使得近年來蘇格蘭的高風險HPV感染大幅下降。由此我們可以確認，疫苗接種計劃已開始深刻改變蘇格蘭婦女中HPV 16和HPV 18的流行情況。在繼2008年英國疫苗接種計劃後的2019年，英國政府宣布，從9月起，將疫苗接種計劃擴大到男孩；與此同時，在加拿大部分地區，作為子宮頸普查程序的一部分，現正向未受感染的婦女提供HPV疫苗，這可能會保護老年婦女不患宮頸癌，這一過程也可能會被包括英國在內的國際社會採納。自2018年4月10日起，深圳將HPV疫苗納入醫保支付，包括四價人乳頭瘤病毒疫苗和二價人乳頭瘤病毒疫苗。
從世界各國的行動上可以看到，人們也正準備使用HPV疫苗來逐步消除HPV病毒，降低宮頸癌及相關癌症的發病率。
4. B肝疫苗的應用顯著降低B肝感染率
目前已知的人類肝炎病毒有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒五種。B型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是引起B型肝炎（簡稱B肝）的病原體，是一種DNA病毒，B肝是造成全球肝炎類疾病負擔的最重要因素之一。
圖5B肝病毒感染細胞，圖片來源於參考資料9
經過多年的醫學發展，流行病學研究結果已經證明HBV感染與慢性肝病（包括肝癌和肝硬化）之間是存在關聯的。HBV感染是全球性的公共衛生問題，鑑於B肝在全球範圍內都存在高發病率和高死亡率，全世界都致力於通過免疫規劃來控制其傳播與發病。目前，隨著基因工程疫苗的生產和投入，B肝疫苗的普及率逐年上升，感染率呈下降趨勢。
1992年，世界衛生組織（WHO）推薦嬰兒最好在出生24小時內接種B肝疫苗。同年，我國將B肝疫苗納入兒童計劃免疫管理，2005年將B肝疫苗納入兒童計劃免疫，實施免費接種。2013年，WHO的統計數據顯示，已有181個國家將B肝疫苗納入計劃免疫，107個國家要求新生兒出生後24小時內進行B肝疫苗的接種。
據WHO發布的《世界衛生統計2018》，全球範圍內B肝疫苗的應用顯著降低了慢性B肝病毒的感染率，疫苗前時代5歲以下兒童的B肝患病率為4.7%，2015年降低到1.3%；一般人群中B肝患病率也從4.3%降為3.5%。
5. 疫苗預防流行性感冒漸見普及
流行性感冒（簡稱流感）與普通感冒不同，是由流感病毒所導致的病毒性感冒，主要通過飛沫傳播或通過眼睛、口腔、鼻腔、病毒汙染物等直接/間接接觸傳播，具季節性特徵，冬春季是流感的高發季節。
基於流感病毒核蛋白（nucleoprotein，NP）和基質蛋白（matrix protein，M）抗原性不同，將其分為甲（A）、乙（B）、丙（C）3種血清型，近年來新發現的流感病毒歸丁（D）型。其中甲型流感病毒是能夠感染人類並導致呼吸系統疾病的主要型別，其經常發生抗原變異，根據其主要表面糖蛋白又進一步分為H、N亞型，如常見的能夠感染人體的H1N1、H7N9流感病毒等。
圖6 甲型流感病毒，圖片來源於參考資料10
據我國疾控中心2020年1月全國法定傳染病報告顯示（數據來源於國家衛生健康委網站），自2019年12月份以來全國各省份陸續進入流行性感冒冬季流行季，流行性感冒活動水平不斷上升，並相繼達到流行高峰期，流行性感冒發病人數達986543例，死亡人數達108例。
用來預防流感的疫苗稱為流感疫苗，接種流感疫苗是有效預防和控制流感的主要措施之一。流感疫苗可在每年9-11月接種，通常在接種後的2～3周獲得免疫力。成年人接種流感病毒疫苗可產生70%-90%的保護率，在兒童、老年人等易感人群中，疫苗保護率也可達到30%以上。但是，隨著流感病毒的頻繁變異，疫苗匹配性越來越差，每年流感疫情可造成數千人死亡和巨大的經濟損失，研發高質量流感病毒疫苗迫在眉睫。
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疫苗開發技術路徑
第一個真正意義上的疫苗接種——用牛痘來預防天花是由英國多塞特郡的奶牛飼養工Benjamin Jesty完成的。雖然Jesty既不是醫生也不是科學家，但他注意到這樣一個事實，那就是當地擠奶女工通過感染牛痘而獲得了對天花的免疫力，並且他從中總結出這樣一條原理：接種一種危害較小的疾病（如牛痘），可以對另一種危害大得多的疾病如天花提供保護。之後，Jenner在更大範圍內證明了接種牛痘對人類最致命的災難之一——天花的價值。
基於上述理論和實踐，19世紀70年代晚期，Pasteur借鑑了減毒-傳代修飾-毒力回復的概念，對雞霍亂弧菌進行減毒處理的工作，開啟了細菌減毒傳代培養技術的先河。減毒/滅活疫苗技術經過在炭疽、狂犬病和豬霍亂疫苗中的進一步優化和實驗，最終完成了減毒傳代培養技術儲備，實現了細菌/病毒滅活和減毒活疫苗製備。截止到20世紀初期，共有五種人用疫苗投入使用：牛痘疫苗和狂犬病疫苗兩種減毒活疫苗，以及傷寒、鼠疫和霍亂等滅活疫苗。20世紀上半葉，多種病毒毒株被分離出來，更關鍵的是Goodpasture開發了使用雞胚絨毛尿囊膜替代雪貂和小鼠培養病毒的技術。這種既便宜又安全的病毒培養技術為疫苗的產業化發展奠定了基礎。而到了20世紀下半葉，隨著病毒能夠通過細胞靜置培養傳代，疫苗的發展開始進入黃金期。之後組分疫苗、結合疫苗相繼問世，而隨著DNA重組技術的大規模應用，重組疫苗逐漸成為熱點。近年來，重組病毒載體疫苗受到了廣泛的重視，它是將外源保護性抗原基因插入到病毒基因組內獲得重組病毒，免疫機體後表達出相應的目的蛋白，從而誘導免疫應答。重組病毒載體疫苗具有插入外源基因長、接種途徑多、能誘導體液免疫和細胞免疫反應及易生產製備等特點，如康希諾研製的伊波拉疫苗和新冠疫苗都是採用的腺病毒載體。而自從獨角獸公司Moderna登陸Nasdaq之後，mRNA疫苗也開始進入人們的視線。雖然目前大多數利用mRNA誘發免疫反應的工作都集中在腫瘤領域，但是在這次新冠病毒疫苗開發中，mRNA疫苗也展現了不同尋常的效率和潛力。
表1 人用疫苗的發展歷程及概況
來自：《Vaccines 疫苗學（第5版）》、CDE網站公開信息等
表2 疫苗不同開發路線的特點
來自：光大醫藥--新冠疫苗知多少及公開信息
表3 新冠疫苗研發技術路徑
來自：公開信息，截止時間至2020年6月19日，信息不完全收錄
新冠肺炎爆發後，全球醫藥公司和科研機構積極行動，通過滅活病毒、重組蛋白、病毒載體、質粒載體、mRNA等多種途徑開展疫苗研發。到目前為止，每種開發途徑下均有產品進入到臨床研究階段。這說明，針對同一種病毒，可以通過多種路徑進行疫苗的開發。而究竟哪種途徑效率最高、效果最好，則需要case by case去評價和嘗試。
表4 常見人類病毒感染性疾病及治療藥物
來自：【平安證券】抗病毒藥物方興未艾，仍存大量未滿足需求
近年來，SARS、伊波拉、MERS、2019-nCoV等病毒粉墨登場，全球化更是讓病毒的傳播有機可乘。除針對流感、B肝和C肝外，多數常見人類病毒感染性疾病（如表4所示）無有效治療藥物。2020年6月10日，中國北京在55天無新冠病毒感染後，北京市西城區出現一例新冠肺炎確診病例，截止至6月28日24時，北京新增318例感染病例。單純依靠控制傳染源、切斷傳播途徑的方式控制疾病的流行會對經濟社會發展產生較大影響，疫苗仍然是防控病毒性傳染病的主要手段。依託於生物技術的進步，我們堅信疫苗終將戰勝病毒，這只是時間的問題。
參考文獻：
1、【中銀醫藥】疫苗行業深度報告：市場篇&技術篇——未來十年為什麼看好中國的疫苗產業？
2、【光大醫藥】新冠病毒疫苗知多少
3、【平安證券】抗病毒藥物方興未艾，仍存大量未滿足需求
4、《疫苗學（第五版）》
5、《大流感：最致命瘟疫的史詩》
6、《疫苗的史詩》
7、P D Minor. Poliovirus biology[J]. Structure, 1996, 4(7):775.DOI：10.1016/S0969-2126(96)00084-6
8、Mattias Karlén , The Nobel Committee for Physiology orMedicine.
9、Livingston Christine, Ramakrishnan Dhivya, etc. Identifying andCharacterizing Interplay Between Hepatitis B Virus X Protein and Smc5/6. Viruses. 2017 Apr 3;9(4):69. DOI：10.3390/v9040069.
10、Luo M . Influenza Virus Entry[J]. Advances in Experimental Medicine& Biology, 2012, 726:201-221. DOI：10.1007/978-1-4614-0980-9_9
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