「吃掉」腫瘤細胞——裝載「CAR」的巨噬細胞加入免疫治療軍團

CAR-T細胞治療（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）已經改變了血液腫瘤治療的進程。

T淋巴細胞是人體中一類主要的免疫細胞，它可以接收我們身體中那些需要清除的「異己分子」的「特徵性信息」（一般是一些特異性的蛋白碎片），然後分化出針對這些「異己」的「特種部隊」，實行高效而精準的殺傷；與此同時，T細胞還會留下對這類「異己分子」的「記憶」，以便它們下次出現時可以快速的圍剿並清除。

而腫瘤細胞也是T淋巴細胞通緝榜上的一員，少量的腫瘤細胞會被T淋巴細胞消滅，不過如果腫瘤不斷地發展，它就可能適應我們體內嚴苛的生存環境，並學會欺騙免疫系統來保護自己。因而，以T淋巴細胞為主的免疫細胞，對腫瘤的免疫功能就失去了原有的作用，這在腫瘤的發展中稱為「腫瘤的免疫逃逸」。

為了恢復免疫系統對腫瘤的殺傷功能，人們想到了「強化」我們的免疫系統，而CAR-T細胞療法就是在這種思路下誕生的。CAR-T細胞治療是指為患者輸注裝有「CAR」的T淋巴細胞，來治療腫瘤。「CAR」的全稱是「Chimeric Antigen Receptor」，即嵌合抗原受體，相當於一個可以識別腫瘤細胞的智能系統，有了它，T淋巴細胞可以識別並準確消滅腫瘤細胞。

不過，CAR-T療法目前只在血液腫瘤領域取得了重要的突破，在實體腫瘤的治療還面臨著諸多挑戰。究其原因，既包括實體腫瘤缺少有效的「特徵」（細胞表面特殊的蛋白），可以將腫瘤細胞與其他正常組織相區分；也包括實體腫瘤所產生的「腫瘤微環境」對免疫作用的抑制。

因此，最近有研究將目光放在了其他免疫細胞身上——例如，巨噬細胞。

巨噬細胞也是人體中一類主要的免疫細胞，可以清除外來入侵的病原與體內的腫瘤細胞。不過，與T淋巴細胞的清除方式有所不同，巨噬細胞是通過將「異己分子」吞入「肚子」來消化掉，而T淋巴細胞則是直接將它們直接「粉碎」。

此外，巨噬細胞還是一種專職的抗原提呈細胞，前面介紹的T淋巴細胞，就是通過抗原提呈細胞來獲得「異己分子」的信息的。因此，除了自身具有清除功能，巨噬細胞在T淋巴細胞免疫中也發揮了重要作用。

此前已有研究通過為患者輸入大量自體來源的巨噬細胞，來治療實體腫瘤。研究結果證明了這種治療方式的安全與可行性，但並沒有表現出顯著的抗腫瘤效果。

而為了加強巨噬細胞抗腫瘤的效果，近期的一項研究中，研究人員為巨噬細胞也裝上了「CAR」，希望藉此來提高巨噬細胞的吞噬功能，並通過對T淋巴免疫效應的激活，來潛在提高靶向腫瘤的殺傷。

文章發表在《Nature Biotechnology》

通常，細胞「CAR」的裝備是通過慢病毒載體（「載體」通常也是DNA分子，可以將我們需要的基因序列插入其中，一起送入細胞內部）將一段基因送入細胞當中的，而巨噬細胞的對異物的吞噬能力，使「CAR」的裝備過程充滿了挑戰。研究人員為此選擇了Ad5f35載體，並將一段「CAR」基因序列（抗-HER2，一個重要的腫瘤治療的靶點）插入在載體中。實驗結果證明了這種方式的可行性，並在體外實驗中表現出了很好的效果。

圖為Ad5f35載體成功使插入的「CAR」在巨噬細胞上表達

圖為表達了「CAR」的巨噬細胞在體外實驗中抗腫瘤活性增加

隨後，研究人員對這種「CAR」-巨噬細胞，即CAR-M細胞進行了小鼠的體內實驗。通過對兩組實驗模型進行檢驗，研究人員確定了CAR-M細胞也具有體內的抗瘤活性，而作為對比，未裝入CAR的巨噬細胞則沒有這種效果，無論是體內或是體外。此外，安全性上，在體內實驗中CAR-M也沒有表現出明顯的副作用的症狀。

圖為兩種實驗模型下小鼠的腫瘤壓力和生存情況

而裝載上「CAR」的巨噬細胞除了增強抗腫瘤的能力外，還帶來了其他的好處——使巨噬細胞開始向促炎症的表型（M1型）轉化。通常，巨噬細胞在腫瘤組織中大量存在著，但通常都是起到抑制免疫的作用，而促炎症的表型不僅增強了巨噬細胞自身的吞噬作用，還能激活免疫系統的其他部分，相當於為免疫反應打開了一道門，而這產生的效應，要比細胞治療本身更大，也是CAR-M細胞的引人之處所在。