重要研究成果解讀巨噬細胞的雙面角色!

近年來，隨著科學家們研究的不斷深入，他們開始發現，巨噬細胞在機體中並不總是扮演著促進機體健康的角色，有時候其竟與多種疾病發生有關，本文中，小編就整理了多篇研究成果，共同解讀巨噬細胞的「雙面角色」，與大家一起學習！

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【1】Nature：凋亡細胞釋放的代謝物激活巨噬細胞

doi：10.1038/s41591-020-0819-2

近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自美國維吉尼亞大學的一組研究人員發現，細胞凋亡過程中釋放的代謝物會誘導巨噬細胞表達參與組織修復的基因，而且它們還能抑制炎症；文章中，研究者描述了他們對細胞凋亡過程的研究以及他們所了解到的情況。

細胞凋亡是機體細胞自然死亡的過程，先前的研究表明，這是一個有序的過程，由一種叫做caspases的酶來完成。它們通過切割細胞內的蛋白質來工作；細胞內的DNA也會被切割，肌動蛋白也會被重塑，使其分解；最後，細胞表面的脂質向免疫系統發送信號，讓它知道細胞何時需要被"消化"，目前尚不清楚的是，死亡的細胞是如何與巨噬細胞溝通的。

【2】Immunity：激活腫瘤相關巨噬細胞對抗癌症

doi：10.1016/j.immuni.2020.01.014

癌症免疫療法正在繼續革新患者護理手段，給患者帶來了希望和福音。然而，只有少數患者對治療有反應，這就推動了進一步解決免疫抑制腫瘤環境的策略的發展。在最近的一份報告中，Zhou等人開發了一種方法，通過阻止腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)清除垂死的腫瘤細胞來增強對腫瘤的免疫反應。

在腫瘤和全身，死亡的細胞被巨噬細胞清除。這些吞噬性免疫細胞通過無數的細胞表面受體識別死亡細胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常發生在靶細胞死亡的早期，在細胞內容物(例如，細胞碎片或DNA)釋放之前，這些內容物可以作為炎症刺激物。因此清除可預防的炎症有助於實體瘤的免疫耐受。為了解決這個問題，研究小組開發了一種抗體，可以阻斷巨噬細胞上的MerTK受體。在荷瘤小鼠中，抑制MerTK增加了腫瘤中死亡或垂死細胞的積累。這些死亡細胞會釋放出細胞碎片，包括大量的游離DNA。有趣的是，游離DNA並沒有直接激活巨噬細胞。相反，腫瘤細胞來源的游離DNA產生了cGAMP(一種強效炎症刺激物)，隨後激活巨噬細胞中的STING通路，進一步激發它們誘發適應性免疫反應。雖然單獨抑制MerTK對已建立的大型腫瘤無效，但聯合治療是非常有效的，包括添加抗PD-1激活適應性T細胞反應和細胞毒性化療，以增加死亡腫瘤細胞的數量。

【3】Science子刊：免疫治療新策略！激活腫瘤相關巨噬細胞表面受體CD206可增強抗腫瘤免疫反應

doi：10.1126/scitranslmed.aax6337

在一項新的研究中，來自美國塔斯基吉大學等研究機構的研究人員報導在幾種類型的癌症中，一種新的免疫療法在對免疫細胞進行重編程、殺死癌細胞和阻止腫瘤生長方面具有廣闊的前景，相關研究結果發表在Science Translational Medicine期刊上。

癌性腫瘤通過操縱人體的免疫防禦來逃避檢測並促進自身生長。這種新開發的治療方法依賴於稱為宿主防禦肽的小蛋白，它們是我們免疫系統中用來抵禦細菌、病毒和其他外來入侵者的古老防禦系統的一部分。通過使用檢測結構相似性的新算法，這些研究人員發現，在數百萬年的進化過程中，一些宿主防禦肽中的一小片段胺基酸在不同生物體中保持不變或變化很小。他們還證實這種方法除治療癌症外還具有治療其他疾病的潛力。研究者表示，癌症本質上是讓我們的免疫系統---特別是通常會包圍並破壞有害細菌的巨噬細胞---對抗我們自身，所採取的手段就是讓這些巨噬細胞變成它的保鏢。我們能夠證實這些巨噬細胞可以經重編程後實現它們最初的任務：對抗而不是保護有害的癌細胞。

【4】Cell：揭示腸道肌層巨噬細胞限制腸道感染誘導的神經元死亡機制

doi：10.1016/j.cell.2019.12.002

有時，腸道感染的結束僅僅是更多痛苦的開始。比如，在那些患有旅行性腹瀉（traveler's diarrhea）的人中，少數不幸的人會患上一種稱為腸易激症候群（IBS）的腸道慢性炎症。科學家們不確定這種疾病如何發生，但是有些人認為腸道感染可能會通過損害腸道神經系統來導致腸易激症候群。在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員仔細研究了腸道中的神經元如何死亡以及免疫系統通常如何保護它們。這項研究以小鼠為研究對象，提供了關於腸易激症候群的新見解，並且可能有助於人們開發出潛在新的治療方法，相關研究結果近期發表在Cell期刊上。

在健康的腸道中，免疫系統必須在應對威脅和控制炎症反應以避免損害之間保持謹慎的平衡；研究者表示，炎症有助於腸道抵禦感染，但過多的炎症會造成持續的傷害。我們的研究探究了阻止炎症反應破壞神經元的複雜機制。為了了解腸道感染對神經系統的影響，研究人員給小鼠提供一種弱化的沙門氏菌（一種引起食物中毒的細菌），並分析了腸道內的神經元。他們發現這種細菌感染引起神經元的持續減少，這歸因於這些神經元表達了兩個基因Nlrp6和Caspase 11，從而導致特定類型的炎症反應。

【5】Immunity：我國科學家揭示靶向巨噬細胞中的膽固醇代謝可清除病毒感染

doi：10.1016/j.immuni.2019.11.015

最近的證據表明膽固醇代謝和先天免疫之間存在關聯。在病毒感染後，巨噬細胞表現為膽固醇合成減少，同時包括I型幹擾素（IFN-I）在內的抗病毒基因表達增強。IFN-1可誘導25-羥基膽固醇積累，這會阻止病毒入侵。但是，尚不清楚其他膽固醇相關的代謝產物或酶是否調節先天免疫。

在一項新的研究中，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所等機構的研究人員通過合作篩選了調節膽固醇代謝的多種酶的表達水平，以更好地了解膽固醇代謝物如何抵抗病毒感染，相關研究結果近期發表在Immunity期刊上。為了找到參與抗病毒感染的酶或相應的天然膽固醇代謝物，這些研究人員從感染了B型肝炎病毒（HBV）的患者和感染了水皰性口炎病毒（VSV）的小鼠中篩選了肝組織中差異表達的基因。

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【6】PNAS：增強巨噬細胞的抗炎性功能有望治療多種人類炎性疾病

doi：10.1073/pnas.1821601116

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自伊利諾伊大學的科學家們通過研究鑑別出了一種特殊的分子開關，其能促進巨噬細胞清理因感染而殘留的細胞殘骸，而不是引發炎症和組織損傷。

巨噬細胞是機體中存在的一類特殊的免疫細胞，這些細胞能夠產生炎症，而且適度的炎症是非常有益的，因為炎症信號會將其它免疫細胞帶到特殊的位點來清除感染。然而，當炎症失控時就會引發一系列炎性疾病，從而引發過度的細胞和組織損傷，進而造成難以逆轉的惡性循環，當吞噬了細胞殘骸或促進炎症的外源性病原體後，巨噬細胞在降低炎症反應上扮演著非常關鍵的角色，而巨噬細胞能夠在兩種截然不同的角色之間來回切換的機制，目前研究人員並不清楚。

【7】Sci Adv：中國科學家發現脂肪組織巨噬細胞導致胖子胰島素抵抗性的機制

doi：10.1126/sciadv.aav0198

脂肪組織巨噬細胞(adipose tissue macrophages，ATMs)的促炎激活和積聚與肥胖患者胰島素抵抗風險的增加有關。近日來自中國香港大學和吉林大學的科學家們在Science Advances期刊上發文揭示了硒半胱氨酸插入序列結合蛋白2 在維持肥胖患者胰島素敏感性中的作用，

研究人員發現飲食誘導的肥胖小鼠ATM中的SBP2會被抑制，這個現象與脂肪組織炎症有關。失去SBP2會引發ATMS的代謝激活，誘導細胞內活性氧含量和炎症小體數量增加，這隨後會導致提升IL-1β相關的炎性巨噬細胞的局部增殖和浸潤；研究人員發現特異性敲除肥胖小鼠ATMs中的SBP2可以通過增加脂肪組織炎症和擴張來促進胰島素抵抗性。SBP2的重新表達則會改善胰島素敏感性。

【8】Cell Metabol：巨噬細胞黑化，竟會促進乳腺癌轉移

doi：10.1016/j.cmet.2019.07.015

當乳腺癌細胞在體內擴散時，它們主要通過淋巴系統進行擴散，淋巴系統通常會從我們的組織中清除多餘的液體和廢物。近日，一項刊登在國際雜誌Cell Metabolism上的研究報告中，來自VIB-KU Leuven癌症生物學中心的科學家們通過研究發現了一種新的免疫細胞亞群，稱為表達平足蛋白的巨噬細胞(PoEMs)，它可以改變腫瘤附近的組織，從而促進癌細胞的擴散。在小鼠模型中去除這些PoEMs會大大降低乳腺癌細胞轉移到身體其他部位的能力。

淋巴系統排出過多的液體，並從我們的組織中清除廢物。淋巴管在乳腺癌的傳播中也有作用。生長中的腫瘤常常對周圍環境造成物理壓力，這使得這些淋巴管滲漏，腫瘤細胞更容易進入。癌細胞利用這些漏洞在體內移動，並開始在其他地方生長腫瘤，這一過程被稱為轉移。先前的研究表明，乳腺癌細胞更傾向於通過淋巴系統轉移，腫瘤附近的淋巴管越多，患者的預後就越差。

【9】Science子刊：血小板通過調節巨噬細胞中的SOCS3表達加快動脈粥樣硬化形成

doi：10.1126/scitranslmed.aax0481

血小板在止血和血栓形成中起著至關重要的作用。然而，它們的炎性效應特性日益得到認可。血小板活化會促進炎症，並且在心血管疾病中發現巨噬細胞-血小板聚集體。作為一種慢性血管炎性疾病，動脈粥樣硬化（atherosclerosis）代表了動脈壁脂質沉積與非消散性炎症（unresolved inflammation）之間的相互作用。

巨噬細胞是一種位於組織內的白細胞，源自單核細胞，而單核細胞又來源於骨髓中的前體細胞。巨噬細胞和單核細胞皆為吞噬細胞，在脊椎動物體內參與先天性免疫和細胞免疫。它們的主要功能是以固定細胞或游離細胞的形式對細胞殘片及病原體進行吞噬和消化，並激活淋巴球或其他免疫細胞，令其對病原體作出反應。在一項新的研究中，來自美國紐約大學醫學院的研究人員揭示血小板誘導單核細胞遷移並將它們招募到動脈粥樣硬化斑塊中，從而導致斑塊中的血小板-巨噬細胞聚集體（platelet-macrophage aggregate）形成，相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上。

【10】eLife：揭示被膜下淋巴竇巨噬細胞如何協助HIV-1在免疫器官中擴散

doi：10.7554/eLife.47776

作為一種逆轉錄病毒，HIV會破壞免疫細胞，抑制宿主抵抗日常感染和疾病的能力。在HIV-1感染期間，濾泡樹突細胞（follicular dendritic cell）會充當這種病毒的儲存庫，並成為治癒這種感染的障礙，但是這些細胞起初如何受到感染並保存HIV-1尚不清楚。在一項新的研究中，美國國家過敏與傳染病研究所的研究人員在小鼠中發現作為引流淋巴結中的第一層細胞，被膜下淋巴竇（subcapsular sinus）巨噬細胞充當著HIV-1病毒樣顆粒的「穿梭」載體。這些細胞通過將這些病毒樣顆粒裝載到兩種類型的免疫細胞-卵泡樹突細胞和B細胞-上來協助它們擴散。

研究人員著重關注淋巴器官竇壁巨噬細胞的一個亞群，該亞群提供了細胞間接觸的入口，從而將HIV-1顆粒穿梭到淋巴結和脾臟中的濾泡樹突細胞和B細胞上。他們發現一種稱為MFG-E8的蛋白對這種入口的正常功能至關重要，這是因為它的缺失嚴重限制了HIV-1擴散到濾泡樹突細胞網絡上。（生物谷Bioon.com）

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