原創 林國志 醫學之聲
來源：醫學之聲 作者：林國志 惠州市第三人民醫院
急性心肌梗死，如何選擇溶栓藥物？
ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevationmyocardial infarction，STEMI）多為完全堵塞冠狀動脈的紅血栓所致，而紅血栓的主要成分之一是纖維蛋白，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，進而降解纖維蛋白（原），促進血栓的裂解並達到開通冠狀動脈血管、恢復心肌灌注的目的。STEMI靜脈溶栓治療是一次性、關鍵性、機會性的時間窗治療，故選擇合適的溶栓藥物顯得尤為重要。目前市面上可選的溶栓藥物種類繁多，臨床應該如何選擇呢？今天我們就來細數一下不同溶栓藥物的特點。
一
溶栓藥物分類
按照對纖溶酶激活的方式分類，可以分為非特異性纖溶酶原激活劑（如尿激酶、鏈激酶）和特異性纖溶酶原激活劑（如阿替普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替奈普酶）。
特異性纖溶酶原激活劑可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結合的纖溶酶原，其溶栓治療的血管再通率高，對全身性纖溶活性影響較小，且出血風險低，因此溶栓效果優於非特異性纖溶酶原激活劑。
二
溶栓藥物發展進程
溶栓藥物依據其化學結構的改進分為以下4個研發階段：
第一代溶栓藥物以鏈激酶（SK）和尿激酶（UK）為代表。SK可促使游離的纖溶酶原轉變為纖溶酶溶解纖維蛋白，特點是溶栓能力強，缺點為特異性差、易發生出血、過敏等不良反應；
第二代溶栓藥物以組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）為代表，包括重組人組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶（rt-PA）、尿激酶原（pro-UK）等，此類藥物常與抗凝藥物聯用，溶栓能力較第一代溶栓藥物進一步提高，且特異性好，不良反應少 ；
第三代溶栓藥物運用基因和蛋白質工程技術在其特異性溶栓等方面進行改進，代表藥物包括：瑞替普酶（r-PA）、替奈普酶 （TNK-tPA）等，特點為溶栓開通快速、有效率高、半衰期長等；
第四代主要為血漿交聯纖維蛋白降解產物PAI-1抑制劑，從海洋微生物中提取，目前尚處於臨床試驗階段，此類藥物能解除纖溶酶原激活物抑制劑-1對組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶型纖溶酶原激活劑的抑制，達到溶栓的目的。特點是可口服、給藥半衰期長、不良反應少。
圖1溶栓藥物發展歷史
t-PA：組織型纖溶酶原激活劑；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；FDA：食品藥品監督管理局；AMI：急性心肌梗死；AIS：急性缺血性卒中
三
溶栓藥物作用機制
血栓的溶解依賴於纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）系統。纖溶酶原在激活物的作用下生成纖溶酶，將纖維蛋白分解為可溶性產物。內源性纖溶酶原激活劑主要有來自血管內皮細胞產生的t-PA和來自腎小管及集合管上皮細胞產生的尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）。
同時體內多種物質可抑制纖溶系統的活性，主要包括纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）和α2-抗纖溶酶（α2-PA）（圖2）。溶栓藥物溶解血管床上附著的血栓主要通過激活纖溶酶原轉化生成纖溶酶，繼而在血栓附著處裂解血栓，無論 SK、UK，還是t-PA及其衍生物，均不能直接作用使纖維蛋白溶解，而是通常作為輔酶或其他酶激活內源性纖溶系統。
圖2 溶栓藥物作用機制
t-PA：組織型纖溶酶原激活劑；u-PA：尿激酶型纖溶酶原激活劑
理想的溶栓藥物應具備以下特點：
（1）溶栓高效，提高再通率，降低死亡率。
（2）高度選擇性，不易引起出血性併發症。
（3）無免疫原性，用後不產生相應抗體，不發生過敏反應。
（4）藥物的半衰期長，用藥次數少，使治療更加方便。
（5）減少對PAI-1的再誘導。如UK和rt-PA具有對PAI-1的再誘導作用，與替奈普酶相比溶栓效率更低。
四
臨床常用代表藥物
1、尿激酶（UK）
藥物特點：UK具有激酶活性，不僅可直接激活纖溶酶原使之轉化為纖溶酶，還能提高血管 ADP 酶活性，抑制 ADP誘導的血小板聚集。但此類藥物在溶栓的同時會降低血液中纖維蛋白原及凝血因子的數量，導致出血等嚴重不良事件的發生。
給藥方法：在靜脈肝素治療的基礎上，將尿激酶150萬U溶於100 ml生理鹽水或以2.2萬U/kg於30 min內靜脈滴注。
2、阿替普酶（rt-PA）
藥物特點：阿替普酶對纖維蛋白具有特異性的親和力，故可選擇性地激活血凝塊中的纖溶酶原，使阿替普酶具有較強的局部溶栓作用。阿替普酶無抗原性，輕度消耗纖維蛋白原，但由於半衰期短（4～5min），需要持續靜脈給藥，具有血管再通率高、腦出血發生率低的特點。
給藥方法：
全量給藥法 ：在靜脈肝素治療的基礎上，靜脈注射阿替普酶15 mg，隨後以0.75 mg/kg在30 min內持續靜脈滴注（最大劑量不超過50 mg），繼之以0.5 mg/kg於60 min持續靜脈滴注（ 最大劑量不超過35 mg），總劑量不超過100 mg。
半量給藥法 ：在靜脈肝素治療的基礎上，50 mg阿替普酶溶於50 ml專用溶劑，首先靜脈注射8 mg，之後將42 mg於90 min內靜脈滴注完畢。
（註：鑑於東西方人群凝血活性可能存在差異，以及我國腦出血發生率高於西方人群，我國進行的TUCC試驗證實，應用 50mg rt-PA也可取得較好療效，故可優先考慮半量給藥法）
3、瑞替普酶（r-PA）
藥物特點：對纖維蛋白的親和力弱於阿替普酶；與阿替普酶比較，游離的瑞替普酶更能進入血凝塊內部激活纖溶酶原，提高了溶栓效果與速度 ；瑞替普酶還因為給藥方法為2次靜脈注射，具有使用方便的特點。瑞替普酶中度消耗纖維蛋白原，半衰期為15～18 min。國內多中心研究顯示，瑞替普酶血管開通率高於尿激酶，同時其死亡率和出血事件發生率均低於尿激酶。多項研究表明瑞替普酶溶栓效果與阿替普酶相似。
給藥方法：在靜脈肝素治療的基礎上，18 mg瑞替普酶溶於5～10 ml無菌注射用水，靜脈注射時間＞2 min，30 min後重複上述劑量。注射時應使用單獨的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥，2 次靜脈注射給藥期間以生理鹽水或 5%葡萄糖維持管路通暢。
4、替奈普酶（TNK-tPA）
藥物特點：替奈普酶是t-PA的多點變異體，半衰期延長，約為20-24 min，纖溶蛋白特異性增加，極少消耗纖維蛋白原，對形成較久的血栓具有明顯的溶栓效果，具有血管再通率高、使用方便的特點。對於STEMI發病6 h內的患者，替奈普酶溶栓治療90 min TIMI3級血流率、30 d病死率、中重度出血發生率與阿替普酶相似。
給藥方法：ESC指南推薦用量與我國不同，推薦用量為靜脈肝素治療的基礎上，將30～50 mg替奈普酶溶於10 ml生理鹽水中，靜脈注射（如體重＜60 kg，劑量為30mg；體重每增加10 kg，劑量增加5 mg，最大劑量為50 mg，患者年齡＞75歲，劑量減半）；我國自主研發的替奈普酶使用說明建議，在靜脈肝素治療的基礎上，將16 mg替奈普酶以3 ml無菌注射用水溶解後，在5～10 s內靜脈注射完畢。
5、尿激酶原
藥物特點：尿激酶原是單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，無抗原性，具有較強的血漿穩定性、更快的纖溶酶原激活作用及更強的纖維蛋白特異性血栓溶解作用，是我國具有獨立智慧財產權的第三代溶栓藥物。尿激酶原極少消耗纖維蛋白原，半衰期為1.9h，具有血管再通率高、腦出血發生率低的特點。SESAM研究發現尿激酶原與阿替普酶血管再通率相似。
給藥方法：在靜脈肝素治療的基礎上，給予尿激酶原一次用量50 mg，先將20 mg以10 ml生理鹽水溶解後，3 min內靜脈注射完畢，其餘30 mg溶於90 ml生理鹽水，30 min內靜脈滴注完畢。
表1 常見溶栓藥物特性比較
參考文獻
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[2] 曹苑, 崔麗英. 溶栓藥物的發展歷程[J]. 協和醫學雜誌, 2020, 11(2): 121-126.
[3] 中華醫學會心血管病學分會. ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜誌, 2015, 43(5): 380-393
[4] Gamble J, Kenny S, Dockray GJ. Plasminogen activator inhibitor(PAI)-1 suppresses inhibition of gastric emptying by cholecystokinin(CCK) in mice[J]. Regul Pept, 2013, 185(1): 9-13
[5]相關藥品說明書
作者簡介：
林國志：主管藥師，惠州市第三人民醫院臨床藥師，畢業於廣東藥科大學藥學專業，從事醫院藥學專業工作10年餘，心血管專業臨床藥師。
審稿人簡介：
袁學文：副主任藥師，惠州市第三人民醫院藥學部主任，畢業於廣東藥科大學藥學專業，從事醫院藥學工作二十多年，精通相關業務管理和技能。現擔任廣東省藥理學會臨床合理用藥管理專業委員會委員等，開展多個惠州市科研立項研究。
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原標題：《急性心肌梗死，如何選擇溶栓藥物？》
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