公元1645年，隨著李自成大順軍的敗亡，滿清佔據北方，成為繼李自成之後的又一個心腹大患。自從清軍入關以來，民族矛盾開始上升為社會主要矛盾。
公元1645年，由於清軍入關，張獻忠對明朝的態度已有所改變。開始聯明抗清，率軍北上與清軍作戰。
公元1646年，張獻忠在與滿清的戰鬥中陣亡，大西軍在李定國等人的帶領下南下，明廣西巡撫瞿式耜擁立桂王朱由榔在肇慶稱帝，年號永曆，建立南明最後一個政權。
公元1649年(清順治六年、明永曆三年)清軍攻佔湖南，攻佔桂林，瞿式耜被殺，朱由榔逃到梧州又逃南寧，只得依靠大西軍這唯一的一支力量了。永曆帝允許孫可望今後的大小戰事，可以先斬後奏 。這樣，大西軍與永曆政權的聯合抗清陣線才正式建立。
公元1651年，清軍攻陷了兩廣地區，永曆帝朱由榔逃到瀨湍，而永曆帝允許孫可望今後的大小戰事，可以先斬後奏 。孫可望表示同意，決定大西軍兵分兩路出擊，北路軍以劉文秀為主將，白文選、王復臣為副將，進攻四川;東路軍以李定國為主將，馬進忠、馮雙禮為副將，進攻湖南。
在戰鬥中，李定國極其勇猛，擊潰了數十萬清軍。李定國自七月出兵以來收復兩個州，十六個郡，大致有三千裡的土地重新回到南明政權手裡 。取得了史稱"湘桂大捷"的勝利。使得清廷朝野震動，一聽到李定國的名字就顫慄不已，甚至還有放棄西南各省與李定國平分天下講和的打算 。
但轉折出現在1653年，孫可望嫉妒李定國取得赫赫戰功，前往討伐，南明內訌。李定國和大西軍將士取得的大好局面，被孫可望破壞殆盡。後孫可望戰敗降清，將西南的地圖獻給滿清，致使南明軍隊節節敗退。1662年，李定國病逝，南明再無主心骨，明統始亡。
南明「擎天一柱」李定國