Mark Gorman 律師身體上出現的第一個腫瘤就是長在他脖子左側的一個小黑色素瘤（melanoma）。醫生們切除了這個腫瘤，而且向他保證，腫瘤已經被切乾淨了。
但是到了 1998 年，也就是手術 8 年之後，一位醫生在給 Gorman 做例行體檢時感覺到 Gorman 的肚子有點問題，這讓醫生很不安，於是醫生問 Gorman 是不是平時會喝很多酒。可檢查結果卻發現，是當初那個黑色素瘤轉移到了 Gorman 的肝臟上，而且腫瘤恰好就長在下腔靜脈（inferior vena cava）周圍，連手術切除的機會都沒有了。
晚期黑色素瘤患者在確診之後往往都只能夠活 6 至 10 個月。但是在 1998 年時已經49歲的 Gorman 已經沒有耐心聽醫生給他做「臨終關懷」指導了。當 Gorman 的姐姐告訴他有一種叫做白介素2（interleukin-2, IL-2）的藥物之後，他馬上趕到了美國馬裡蘭州的銀泉市，想爭取最後一次機會，因為姐姐告訴他，在美國科羅拉多州有一家醫院曾經用 IL-2 與化療藥物聯用的方法治療過黑色素瘤。
IL-2 是一種由人體內的 T 細胞（這是一種白細胞）在進行免疫應答時產生的蛋白質。在過量 IL-2 的刺激下， T 細胞會過度活化，變得更容易識別，並殺死腫瘤細胞。幸運的是，這種療法對 Gorman 起效了，他在無癌狀態下又活了 15 年，他說道：「很多醫生都說我身體的免疫系統太聰明了。可我知道的就是我自己非常幸運。」
這種挽救了 Gorman 生命的藥物也是美國食品與藥品監督管理局（ FDA ）批准上市的第一個免疫系統激活劑類抗癌藥。該藥物於 1992 年獲批上市銷售，在此之後，科研人員和製藥公司們也都在努力開發第二種、第三種同類藥物。但是這些嘗試全都以失敗告終，這二十多年來給我們留下了無數次的挫折和打擊。
不過現在終於出現了轉機，近 5 年來的臨床實驗結果都非常漂亮，這說明我們有望迎來新一代的抗癌藥，這些藥物可以被用來治療多種用傳統抗癌方法無法解決的腫瘤。很多分析家預測，在今後這 10 年內，有 60% 的晚期癌症患者都會接受免疫療法的治療，該市場的規模將達到 350 億美元。Jounce Therapeutics 公司是位於美國麻薩諸塞州坎布裡奇的一家專門從事抗癌免疫藥物開發的公司，該公司的 CEO Cary Pfeffer 表示，這個預測也太瘋狂了。這個領域已經夠擁擠了，人已經夠多了，太狂熱了。
不過之前那麼多失敗的例子也讓很多科研人員和醫生保持了一個清醒的頭腦。儘管 IL-2 治療有可能創造出奇蹟，但實際情況是，只有 6% 的黑色素瘤患者的病情能夠得到完全緩解。而且有 2% 的人因為接受了 IL-2 治療而喪命。科學家們正在想辦法在激活癌症患者免疫系統的同時又不至於產生致死性的副作用。Jounce 公司的首席醫學官 Robert Tepper 表示，人體的免疫系統非常強大，這對我們來說既是一個好消息，也是一個壞消息。
免疫抗癌療法
免疫抗癌療法誕生於 1981 年，當時美國紐約的外科醫生 William Coley 嘗試往癌症患者腫瘤組織內注射細菌，他希望這樣能夠激活人體的免疫系統，利用免疫反應來攻擊腫瘤組織。因為在此之前有醫生發現，某些癌症患者在並發細菌感染之後，體內的腫瘤居然神奇地消失了，因此 Coley 也很想好好利用這種神奇的現象，開發出一種新型的抗癌方法。
可事情遠非想像的那麼簡單。腫瘤也非常聰明，擁有多套逃避人體免疫系統攻擊（即依靠 T 細胞發現並殺滅腫瘤細胞）的方案。腫瘤細胞都會偽裝自己，讓 T 細胞很難發現。而且腫瘤細胞會表達一些蛋白質，抑制腫瘤周圍環境中 T 細胞的活性，抑制免疫攻擊反應。
數十年來，科學家們一直在嘗試開發一種抗癌疫苗，希望激活人體的免疫系統，對腫瘤細胞發動攻擊。但是這些努力幾乎全都失敗了， FDA 只通過了一種用來治療前列腺癌的抗癌疫苗，但是這種疫苗非常複雜，而且價格不菲。另外這種疫苗是否能夠給患者帶來明顯的收益，現在也存在爭議。
轉機出現在 2011 年，當時 FDA 通過了一種新型的免疫抗癌藥物，即 Yervoy （ipilimumab）。該藥物可以與 CTLA-4 細胞周期檢查點蛋白結合，並抑制其活性，我們知道 CTLA-4 蛋白的作用就是抑制 T 細胞活化，抑制免疫反應的。細胞周期檢查點蛋白能夠讓細胞暫停下來接受檢查，從而無法攻擊正常的組織。而 Yervoy 的作用就是鬆開這個剎車，讓 T 細胞毫無牽絆地殺向腫瘤細胞。
與 IL-2 一樣， Yervoy 也能夠帶來長期的治療效果。據美國休斯敦市德克薩斯大學 MD Anderson 醫學中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston）的腫瘤免疫學家 James Allison 介紹，很多參加該藥物最初臨床實驗的癌症患者們的緩解期都長達 13 年。但是只有 8% 的患者達到了臨床治癒標準。雖然 Yervoy 能夠刺激 T 細胞殺死腫瘤細胞，但是有時也會刺激 T 細胞殺死正常細胞。在一次最大規模的臨床實驗中， Yervoy 一共招募了 540 名患者，其中有超過 15% 的受試者出現了非常嚴重的副作用，而且有 7 人死於免疫相關事件。所以美國約翰霍普金斯大學醫學院（Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, Maryland）的黑色素瘤研究專家 Suzanne Topalian 指出，某些腫瘤學家傾向於不選擇這類藥物。
可是 Yervoy 藥物誘人的作用還是向我們展現了細胞周期檢查點蛋白抑制劑類藥物的強大潛力和美好前景。也吸引著眾多科研人員參與進來，積極地發現其它有潛力的靶向藥物。當 Yervoy 獲批之後，很多科研人員就將目光投向了另外一種細胞周期檢查點蛋白 PD-1 ，因為有很多腫瘤都會利用這個蛋白使腫瘤組織周圍的 T 細胞失活。
與 CTLA-4 不同， PD-1 蛋白直接與腫瘤細胞發生作用，因此 PD-1 蛋白抑制劑的效果肯定要更好，而且毒副作用也會更小。早期的臨床實驗已經呈現出了這種趨勢。美國紐約的百時美施貴寶製藥公司（Bristol-Myers Squibb, BMS）開發出的 PD-1 抑制劑 nivolumab 就是該領域的佼佼者，該藥物能夠使28%的晚期黑色素瘤患者的腫塊縮小。 FDA 表示，他們最遲會在2015年初給出該藥物是否能夠上市的最終決定。
大家都對 nivolumab 寄予了很高的期望，雖然該藥物也有一定的副作用，但是它的毒副作用肯定要比 Yervoy 小得多。很多人用藥之後根本就沒有感覺到任何的不適症狀。Antoni Ribas 是美國加州大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）專門研究黑色素瘤的專家，他也參加過 PD-1 抑制劑藥物的臨床實驗，據他介紹，很多患者都會說：「嘿，醫生，你真的給我用藥了嗎？我怎麼一點感覺都沒有。」可是過不了多久，腫塊開始縮小、消失，這個時候患者們才相信醫生真的給他們用藥了。
科學家們還想進一步發展免疫抗癌療法。「我們希望患者對藥物的反應率比現在更高。」美國紐約紀念 Sloan Kettering 癌症中心的腫瘤學家 Michael Postow 這樣介紹道。針對其它細胞周期檢查點蛋白的抑制劑也都正在紛紛開展臨床實驗。臨床醫生們可能某一天還會用上個性化的細胞周期檢查點蛋白抑制劑，病人的腫瘤細胞表達哪種蛋白，就給他用相應的抑制劑類抗癌藥。
不過還有一部分患者，他們的問題在於該如何吸引體內的 T 細胞到達腫瘤組織所在的位置。據美國加利福尼亞州的 Genentech 公司（該公司目前已經被製藥巨頭羅氏公司收購）免疫治療產品開發部門的頭 Daniel Chen 介紹， PD-1 抑制劑類藥物可做不到這一點，這些藥物只能夠解除腫瘤細胞對 T 細胞的抑制，可這些 T 細胞是已經聚集在腫瘤組織周圍的 T 細胞處。 Chen 還補充道：「很多患者在患病起初都沒有表現出免疫反應，所以我們必須再給他們用點其它東西，刺激產生免疫反應。」
人體的免疫系統非常強大，這對我們來說既是一個好消息，也是一個壞消息。
1+1>2
據 Postow 介紹，吸引 T 細胞的關鍵就在於聯合其它療法，人為製造出一個「炎性」腫瘤（『inflamed』 tumour）。 Yervoy 和 PD-1 抑制劑類藥物，以及其它一大批試圖影響 T 細胞的藥物和療法都已經單獨進行過臨床實驗了。比如放療就能夠破壞腫瘤細胞，釋放出腫瘤細胞抗原和分子，而這些腫瘤細胞抗原和分子就能夠刺激機體的免疫系統，產生免疫反應。科研人員們用另外一種方法也能夠改變患者的免疫系統，這種方法就是含有腫瘤細胞過表達蛋白的腫瘤疫苗（cancer vaccines），不過該產品也尚處在實驗階段。美國新澤西州 Celldex Therapeutics 公司的 CEO Anthony Marucci 認為，未來的發展方向一定是聯合治療。
細胞周期檢查點蛋白抑制劑類藥物最終還有可能與 T 細胞過繼轉移（adoptive T-cell transfer）類免疫治療手段聯用。 T 細胞過繼轉移療法是一種個性化的治療手段，醫生們先將患者體內的 T 細胞採集出來，然後從中挑選出能夠對腫瘤細胞起反應的 T 細胞。再對這些細胞進行體外擴增，同時用 IL-2 等分子對細胞進行刺激，最後再將細胞回輸到患者體內。美國國立癌症研究院（National Cancer Institute, NCI）的腫瘤免疫學家 Steven Rosenberg 就對這種療法進行過多次臨床實驗，他發現晚期黑色素瘤患者用這種方法治療之後，有超過一半的人的腫瘤組織都有所縮小，有20%的患者達到了臨床完全緩解。
有一種新型的 T 細胞過繼療法有望拓寬這種療法的應用範圍，也可以用來治療其它多種腫瘤。這種新療法是對患者自身的 T 細胞進行人工遺傳學改造，使其能夠表達一種人工靶向腫瘤細胞的受體，我們稱這種受體為嵌合抗原受體（chimaeric antigen receptor）。有一項臨床實驗就對這種新型療法的療效進行了檢測，該實驗使用的是靶向 B 細胞的人工 T 細胞，科研人員們用這種 T 細胞來治療急性白血病（acute leukaemia），結果在 16 名受試患者中有 14 人體內的腫瘤細胞都被清除乾淨了（M. L. Davila et al.Sci. Transl. Med. 6, 224ra25; 2014）.
但是受技術所限，這種 T 細胞過繼療法不可能得到大範圍的推廣和應用。到目前為止，只有少數幾個醫學學術科研機構進行過這方面的嘗試。 Rosenberg 指出，在他們得到了最初幾個實驗結果之後，他們就被黑色素瘤患者們給纏上了，可是他們無法為每一位找上門來的患者進行服務。
在初期的研究工作告一段落之後，科研人員們開始對實驗操作流程進行標準化和簡化操作。這有利於這種免疫療法進一步推廣，再加上在急性白血病治療工作中取得的突出成績，有一大批工業界的投資人也被吸引了過來。比如瑞士巴塞爾的諾華製藥公司（Novartis, based in Basel, Switzerland）就購買了美國新澤西州的一家公司，專門在美國開展提取患者自身 T 細胞的業務。這家公司將會是諾華製藥公司進一步擴大臨床實驗規模的根據地，諾華公司計劃年內在更多中心開展相關的臨床實驗。小型公司也都聞風而動。比如美國加利福尼亞州的Kite製藥公司（Kite Pharmaceuticals in Santa Monica, California）就計劃在2015年啟動一個多中心的臨床實驗項目，用來檢驗 T 細胞過繼療法對某種淋巴瘤（lymphoma）的治療效果，患上這種淋巴瘤的患者在確診之後的 5 年內，大約有 37% 的人會因病逝世。
真正的靶標
對於 T 細胞過繼療法而言，還有另外一項重大挑戰，那就是如何找到更多的靶點，進一步擴大該療法的應用範圍。因為只有找到了作用靶點，才有可能指引 T 細胞只攻擊特定的腫瘤細胞，而不會誤傷無辜，攻擊其它非腫瘤細胞。這種免疫治療策略已經在治療白血病和其它幾種 B 細胞來源腫瘤的臨床實踐中取得了非常好的效果。 B 細胞是 T 細胞之外的另外一種白細胞， B 細胞是人體內唯一表達 CD19 分子的細胞，所以我們只需要告訴 T 細胞攻擊 CD19 +的細胞就能夠起到專一性抗 B 細胞腫瘤的功效。雖然這種療法也會傷及正常的 B 細胞，但是患者們都能夠耐受這種副作用。可是在實體瘤（solid tumours）中尋找這種靶標可就沒那麼容易了，這是因為實體瘤和白血病這類流體瘤（liquid tumours）不一樣，實體瘤的成分都非常複雜，非常的多元化，所以很難找到一種在所有實體瘤組分細胞上都表達的靶標分子。 Ribas 表示，尋找靶標，這是他們面前最大的一道障礙。找到了 CD19 這個靶標時的確讓他們激動了好一陣子，可是沒人知道下一個靶標會是什麼。
科研人員們正在對數據量不斷增長的各個基因表達資料庫進行搜尋，希望能夠找到合適的靶標分子。但是刺激機體針對某種蛋白分子發生免疫反應也是很危險的，就在好幾年前，有 4 名患者就是因為參加了 T 細胞過繼臨床實驗而死亡，那次實驗裡使用的靶標分子是 MAGE-A3 蛋白。這種 MAGE-A3 蛋白只在胚胎和某些成體腫瘤組織中才有表達，所以貌似是一個非常合適的抗癌靶標分子。但是科學家們後來發現，經過改造的 T 細胞也能夠攻擊人體的心臟和大腦組織，因為在這兩個組織中也存在和 MAGE-A3 蛋白非常類似的蛋白分子。Kite製藥公司的CEO Arie Belldegrun指出，這些 T 細胞可都是『職業殺手』，只要發現了目標，哪怕就是正常細胞上表達的那麼幾個靶標分子，它們都會毫不猶豫地幹掉這些細胞。
為了解決這個問題，英國的免疫治療公司 ImmunoCore 開發了一種新型的生物信息技術，來搜尋在正常細胞上是否存在某種靶標分子的各種跡象。該公司還在用三維立體細胞培養技術進行藥物安全性測試，因為這種立體培養的細胞更能夠反應細胞天然的生存環境。他們用這種方法已經找到了 20 多個潛在的抗癌靶標分子。美國紐約 Sloan Kettering 紀念癌症中心的腫瘤遺傳學家 Michel Sadelain 希望這種人工改造過的 T 細胞能夠同時鎖定兩種靶標，這樣能夠提高抗癌的精確度，因為正常細胞同時表達兩種癌症靶標的機會要小得多。
找到更多的靶標分子可以幫助我們治療更多種不同的癌症。到目前為止，科學家們一直在重點研究黑色素瘤和腎癌，因為這兩種腫瘤在早期的臨床實驗中對免疫治療的反應最為明顯，而且也被認為是人體免疫系統最容易識別的器官和組織。
據 Rosenberg 介紹，他參與過 11 次 T 細胞治療臨床實驗，這些實驗治療的腫瘤各不相同，甚至包括非常罕見，也非常致命的間皮瘤（mesothelioma）。2012 年，抗癌免疫療法的大門突然被打開了，我們突然之間就能夠用抗癌免疫療法治療多種不同類型的腫瘤。因為有研究顯示，細胞周期檢查點蛋白抑制劑類新藥 nivolumab 也能夠使 18% 的某種晚期肺癌患者體內的腫塊縮小（S. L. Topalian et al. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454; 2012）。因為肺癌是世界上發病率最高的腫瘤之一，所以這個實驗結果讓人非常激動，該結果意味著，我們有望使用免疫抗癌療法挽救很多癌症患者的生命。 Ribas 著重指出， Yervoy 和 IL-2 都拿肺癌沒辦法，所以他們之前都認為是不可能用免疫療法來治療肺癌的，一點機會都沒有。
不過據美國匹茲堡大學（University of Pittsburgh in Pennsylvania）的腫瘤研究學者 Lisa Butterfield 介紹，包括肝癌在內的其它幾種腫瘤目前還無法用免疫療法進行治療。因為肝臟負責處理我們血液內的各種病原體和抗原，所以人體肝臟內的免疫系統受到了機體的格外「關注」，會特別小心，不會輕易在肝臟內發動免疫攻擊，以免誤傷正常的肝細胞。乳腺癌、結腸癌、前列腺癌和卵巢癌也都存在類似的情況，這些組織都會抑制免疫細胞的功能。 Butterfield 認為，聯合療法也許能夠解決這類問題。
聯合療法還能夠拉抗癌疫苗（cancer vaccine）一把。雖然到目前為止，抗癌疫苗在臨床實驗中的表現都不太好，但是美國 MD Anderson 中心的腫瘤研究人員 Willem Overwijk 認為，抗癌疫苗與其它免疫療法聯用應該會起到一定的作用。
在經歷過太多次的失敗之後，最近出現的免疫療法的抗癌新成果讓很多科研人員，以及癌症患者，包括他們的家屬們都倍感意外。 Gorman 恢復之後參加了很多次黑色素瘤病友們的葬禮。不過在幾年之前，他的另一位朋友在使用了 Yervoy 之後也完全康復了。
Gorman 現在每兩年都會去做一次體檢，看看體內的黑色素瘤是否有復發。今年的 2 月，他意識到馬上又要體檢了，可是他自己也不太確定是不是到時間了，因為他已經有很多年都不再擔心這個問題了。他說道：「我現在一點也不緊張，我相信我體內的免疫系統能夠搞定一切。」