儘管致幻藥研究已經進行了幾十年，但人們對其在大腦中產生致幻作用的潛在機制以及對抑鬱症和焦慮症等疾病潛在療效知之甚少。致幻劑中具有代表性的，比如麥角醯二乙胺（LSD），迷幻蘑菇 （psilocybin）以及苯乙胺類物質等。
在這篇發表於Cell上的評論中，Nutt與他的團隊呼喚著一場「精神病學界的致幻劑革命」。他們探討了研究中的一些具體問題：關於大腦中受致幻藥物影響的受體，如今研究到了哪一步？刺激這些受體可能對精神健康帶來哪些改變？此外他們還介紹了有關「微劑量給藥」和「迷幻旅行」臨床價值的現有研究成果，以及研究界如何認識「迷幻旅行」的持久療效。
9月17日發表在Cell Press細胞出版社旗下期刊Cell（《細胞》）上的一篇論文，首次揭示了LSD的X射線晶體結構與大腦中的目標——血清素受體結合。這篇論文還包括了第一個與整個血清素受體複合物結合的典型致幻劑的低溫電子顯微鏡結構（cryo-EM）。
「數以百萬計的人為了消遣而服用這些致幻藥，然而現在它們正成為一種治療性藥物。」論文資深作者、美國北卡羅來納大學醫學院藥理學教授Bryan Roth說，「第一次了解它們在分子水平上是如何工作的非常重要，這也是理解它們作用機理的關鍵。」
科學家認為，大腦中5-HT2A血清素受體（HTR2A）的激活對致幻藥物的效果至關重要。「這些受體在人類大腦皮層中非常高水平地表達。」Roth說，「當它們被激活時，會導致神經元以一種不同步、無組織的興奮，給大腦系統帶來噪音。我們認為這是產生幻覺的原因之一。然而，目前還不清楚它們是如何發揮治療作用的。」
在這項研究中，Roth與史丹福大學醫學院結構生物學家Georgios Skiniotis進行了合作。「幾種不同進展的結合使我們能夠進行這項研究。」Skiniotis說，「其中一個是更好、更均勻的受體蛋白製劑；另一個是低溫電子顯微成像技術（cryo-EM）的發展，這使得我們無須結晶就能獲得高解析度的複合物結構。」
在論文中，研究人員提出了LSD與HTR2A結合的首個X射線晶體結構。此外，低溫電子顯微成像技術（cryo-EM）被用來發現了一種叫做25-CN-NBOH的典型致幻劑的結合圖像，它與整個受體複合物結合在一起，包括效應蛋白Gαq。在大腦中，這種複合物調節神經遞質的釋放，並影響許多生化和神經進程。
Roth是一位精神病學家和生化學家，領導著由美國國家心理健康研究所資助的精神藥物篩選項目。這使他能夠獲得用於研究目的的致幻劑。通常情況下，這些化合物很難在實驗室中研究，因為它們是由美國緝毒局作為藥物進行管理的。
「我工作的主要目標之一是了解致幻劑是如何在大腦中發揮作用的。」Roth說，「如果我們能在分子水平上理解它們是如何工作的，這將最終為我們了解人類的意識、感知和意識提供線索。」
接下來，為尋找新療法，研究人員計劃將這些發現應用於基於結構的藥物研發。其中一個目標是發現能提供治療效果且沒有幻效應的潛在候選藥物。
「我們對這些藥物如何參與和激活受體了解得越多，就越能理解它們的信號特性。」Skiniotis說，「這項工作還沒有給我們提供全貌，但它是拼圖中的重要一塊。」
參考文獻：
Kim etal："Structural insights into hallucinogen activation of 5-HT2A Serotonin Receptors. Cell.
cell press 授權發布，轉載請聯繫授權