最近在門診，我遇到這樣一張處方：
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我們知道，根據《預混胰島素臨床應用專家共識（2016 年版）》：當調整為預混胰島素類似物每日 2 次或每日 3 次治療時，或使用胰島素強化方案時，不建議同時使用胰島素促泌劑「主要不良反應與胰島素一致，為低血糖和體重增加」。
《中國 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》也有類似說明：只使用基礎胰島素時可保留原有各種口服降糖藥物，不必停用胰島素促泌劑。臨床藥師認為甘舒霖 30R 是預混胰島素，每天早晚各一次使用時不宜與促泌劑聯用。
因此我諮詢了該處方的醫師，他告訴我該患者是老患者，長期按時過來開藥，他也是複製了之前的處方。我又查詢了該患者的病例，患者男，70 歲，2 型糖尿病並腎病，BMI 28 kg/cm ,，自述血糖控制尚可，其餘無特殊。
根據患者的病例情況，發現該患者如果繼續按照該處方用藥，可能會導致低血糖風險增加，因此建議臨床醫生，這位患者不應該再聯用胰島素促泌劑和胰島素。
處方問題是解決了，醫生的困惑卻來了
臨床醫生跑來問我：格列奈類促泌劑不能與胰島素聯用，這我是明白的，那麼新型的磺醯脲類藥物 -- 格列美脲可以聯用嗎？因為格列美脲是唯一被 FDA 批准與胰島素聯用的促泌劑。
提及這個問題，我們先回顧一下歷史 …
Garber AJ 等 [1] 2003 年發表的「Benefits of combination therapy of insulin and oral hypoglycemic agents」一文中，首次提及「格列美脲是唯一被 FDA 批准與胰島素聯用的促泌劑」。
文中提及格列美脲與預混胰島素合用相對於單獨使用預混胰島素，可明顯減少胰島素用量；而使用長效胰島素類似物甘精胰島素代替混合胰島素與格列美脲的聯用，可以有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）。
2005 版 FDA 格列美脲說明書中也說明：格列美脲還可以與胰島素聯用，以降低不能通過飲食與運動控制的患者的高血糖，結合口服降糖藥。
而後 Briscoe, V J et al 等 [2] 於 2010 年發表的「The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus」，也說明格列美脲與甘精胰島素、中效胰島素或一次晚上劑量的預混胰島素聯用時，在降低空腹血糖、餐後血糖和 HbA1C 水平方面是有效的，具有良好的安全性。
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因此，格列美脲無可避免的加入了醫生們的配伍清單上，甚至無論長、短、預混胰島素。
那麼格列美脲與胰島素聯用，效果如何 …
我們可以發現在格列美脲上市後，作為第三代磺醯脲類口服藥物，由於其具有促泌、增敏雙重作用機制，用藥相當廣泛；且與基礎胰島素聯用的臨床實踐也相對較多 [3]，並且取得良好的降糖效果。
近些年有很多臨床醫師嘗試著與預混胰島素聯用，以治療無法聯用二甲雙胍、預混胰島素劑量偏大且血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，從而達到能減少胰島素用量，且不明顯增加患者低血糖風險及體重指數的目的 [4 ~ 6]。
不過其共有的局限性為樣本量相對較小，觀察周期較短，或為臨床觀察，未採用隨機雙盲試驗，證據質量不高 [7 ~ 8]。
敲黑板！FDA 說明書已刪除聯用內容
從 2016 年格列美脲 FDA 說明書就刪除了與胰島素聯用的內容！而日本說明書更為謹慎，直接在首頁醒目位置紅框警示其低血糖風險。
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不同專家共識對促泌劑與胰島素聯用的建議
我們再來看看專家對磺醯脲類藥物與胰島素聯用問題上還有哪些意見？
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總結
降糖藥中有低血糖風險的有：胰島素，磺醯脲類促泌劑，格列奈類促泌劑。因此一般情況下我們不建議胰島素與促泌劑聯用。
格列美脲作為第三代磺醯脲降糖藥，儘管具有增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，體重增加與低血糖風險小等優點；但它也不能擺脫其「磺醯脲家族」的「身份」，低血糖風險問題不宜過於樂觀，防微杜漸應持續。
臨床藥師建議：對於單用胰島素血糖控制不達標的患者，格列美脲可與基礎胰島素聯用；但對於一般 2 型糖尿病患者，格列美脲與預混胰島素或胰島素強化方案聯用時，則應慎重。
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參考文獻：
[1] Garber AJ. Benefits of combination therapy of insulin and oral hypoglycemic agents. Arch Intern Med 2003;163(15):1781-2.
[2] Briscoe VJ, Griffith ML, Davis SN. The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010;6(2):225-235.
[3] Basit A, Riaz M, Fawwad A. Glimepiride: evidence-based facts, trends, and observations (GIFTS). [corrected] [published correction appears in Vasc Health Risk Manag. 2013;9:1]. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:463-472.
[4] 格列美脲臨床研究協作組, 馮憑. 格列美脲聯合門冬胰島素 30 治療 2 型糖尿病的多中心臨床研究 [J]. 國際內分泌代謝雜誌, 2011(06): 361-364.
[5] 林曉明. 格列美脲聯合預混胰島素治療 2 型糖尿病的臨床研究 [J]. 中國醫師雜誌, 2013,15(08): 1077-1079.
[6] Li CJ, Zhang JY, Yu DM, Zhang QM. Adding glimepiride to current insulin therapy increases high molecular weight adiponectin levels to improve glycemic control in poorly controlled type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 2014;6:41.
[7] 吳雁翔, 許憶峰, 單鴻, 等. 格列美脲聯合預混胰島素治療 2 型糖尿病患者臨床觀察 [J]. 遼寧中醫藥大學學報, 2015, 17(12): 133-135.
[8] Chen YH, Li HZ, Tang ZS, Xu L, et al. Efficacy and Safety of Premixed Human Insulin Combined with Sulfonylureas in Type 2 Diabetic Patients Previously Poorly Controlled with Insulin. Diabetes Ther. 2019, 10(2): 463-471.
[9] Kalra S, Bahendeka S, Sahay R, et al. Consensus Recommendations on Sulfonylurea and Sulfonylurea Combinations in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus - International Task Force. Indian J Endocrinol Metab. 2018;22(1):132-157.
[10] 中國內分泌相關專家小組. 磺脲類藥物臨床應用專家共識 (2016 年版)[J]. 藥品評價,2017,14(01):5-12+54.
[11] 中國內分泌相關專家小組. 格列齊特緩釋片臨床應用快速指導建議 [J]. 中國糖尿病雜誌,2018,26(12):969-973.
[12] By the 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2019;67(4):674-694.
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